中国科学家揭示再生领域新奥秘，以斑马鱼为模型得出远端器官参与损伤组织修复的机制
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麻省理工科技评论-中国科学家揭示再生领域新奥秘，以斑马鱼为模型得出远端器官参与损伤组织修复的机制
目前，许多与再生相关的研究关注的都是受损器官自身的修复机制，而很少去把生命体当做一个有机的整体来看待。那么，当某个器官受到损伤后，其他的器官会作何反应，它们是否会起到帮助受损器官恢复的作用呢？
为研究再生过程中远程器官、组织的反应，美国杜克大学医学中心细胞生物学系孙菲博士所在团队以斑马鱼为研究对象，分析了心脏受到损伤后，再生过程中各器官间的关联，并通过展示大脑转录因子基因 cebpd，发现生物体中存在远端组织再生增强子（remote-tissue regeneration enhancer element，简称 r-TREE），这些 r-TREE 可以激活远端器官去响应及参与损伤组织的修复。
据了解，在该团队开始此项研究时，并没有太多相关文献的报道和任何的前期数据。随着他们研究的不断深入，一些有趣的现象和有意义的结果逐渐被发现和揭示，当然这一过程持续了很久，孙菲博士通过不断的坚持和努力，探索着再生领域这一新的研究方向。
在相关研究结果逐渐清晰并得到验证之后，研究论文投稿过程是比较顺利的。并且，很快得到审稿专家的回复和认可，他们认为这项研究给整个再生领域带来新的理念，同时也为该领域的研究者们开拓了新的科研思路。
近日，相关研究论文以《增强子选择决定了组织再生过程中远程器官的基因表达反应》（Enhancer selection dictates gene expression responses in remote organs during tissue regeneration）为题发表在 Nature Cell Biology 上[1]，孙菲博士为第一作者，杜克大学医学中心细胞生物学系肯尼斯·波斯（Kenneth D. Poss）教授担任通讯作者。
哺乳动物的心脏一旦受损是很难再生的，这就会带来一些很严重的后果，比如发生心梗后可能后期会导致心衰。而斑马鱼具有神奇的心脏再生特性，损伤其 60～70% 左右的心肌细胞后，30 天内它就可以完全自愈，该团队便围绕斑马鱼展开了心脏再生研究。
重新构建心脏就像修复一栋受损的房子，需要搭建框架和填充材料，以达到形态、结构和功能上全方位的复原。目前大部分相关研究都是在谈心脏本身的一些修复过程。
此次，该团队提出一个新的想法：在心脏损伤过程中，其他器官是否会发生一些调节反应来帮助心脏修复，促进心脏再生？为探索这一问题的答案，他们对斑马鱼心脏再生过程中大脑所发生的基因表达变化展开了深入研究。
结果发现，斑马鱼心脏未受伤时，转录组基因 cebpd 在其大脑中的表达很微弱。而斑马鱼心脏再生期间，cebpd 在其端脑、视顶盖、下丘脑和菱脑的脑室壁的室管膜组织中的表达变得极其显著；另外，作为另一个远端器官，肾脏也会激活 cebpd 的表达；而在再生的心脏中，cebpd 还会在包围腔室的心外膜细胞中被诱导。
对此，该团队解释道，当生物体面对严重到足以引起心衰的心脏损伤时，cebpd 基因表达是其作出的选择性反应，该基因不仅参与生物体损伤区域附近的组织修复，还可能影响远程组织功能及其对生物体的生理调控。
此外，对于斑马鱼大脑和肾脏在其心脏再生期间的全基因组染色质可及性变化，研究人员也做了观察。他们发现，cebpd 基因下游存在一个增强子元件，名为“cebpd-linked enhancer”（简称 CEN）。在心脏再生过程中，CEN 在大脑中的染色质可及性显著提高，从不活跃转换到相对活跃的状态；并且，在皮质类固醇的作用下，CEN 使得 cebpd 增强在大脑和肾脏中的基因表达。
值得一提的是，该团队表示，不止是 CEN，生物体中存在许多能够响应损伤信号、并诱导远端器官发生基因表达变化的增强子元件，他们将其称作“远端组织再生增强子”（remote-tissue regeneration enhancer element，简称 r-TREE）。
鉴于目前的研究成果，孙菲博士表示，这项研究其实有许多值得做下去的方向，由此也将创伤修复认识和研究推向了更为广阔的空间。
据了解，孙菲博士本科毕业于香港科技大学生物专业，随后去往美国杜克大学医学中心细胞生物学系，获得博士学位。她谈到，一直以来她都对生物学抱有极大的兴趣，在填报高考志愿时，所有学校都选择了生物专业。未来，她将继续在学术道路上前行，坚持做好科研与创新这一工作。
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参考：
1、Sun, F., Ou, J., Shoffner, A.R. et al. Enhancer selection dictates gene expression responses in remote organs during tissue regeneration. Nat Cell Biol 24, 685–696 (2022). https://doi.org/10.1038/s41556-022-00906-y
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