• 2023-05-24 11:20:02 　来源：医曜　E1481G0

（图片来源：摄图网）

作者|林药师 来源|医曜(ID：yiyao-jinduan006)

股价闪崩让创新药再次成为市场关注焦点。先有康宁杰瑞5个交易日股价暴跌40%，后有美国Rain Oncology公司股价一夜暴跌87%，临床试验未达预期是造成两家公司股价闪崩的核心诱因。

不过，与Rain临床试验失败不同，康宁杰瑞则是因为KN046三期临床试验（KN046-301）的OS（总生存期）暂未达到统计学显著差异，因此未能成功完成揭盲。没有能够如期揭盲固然会影响公司的价值，但延期揭盲并不等于失败，KN046在进一步收集患者数据后，依然有望达到最终的OS终点。

通过近期发生的两次闪崩，给投资者留下了一系列复杂课题：究竟应该如何看待不确定性如此之高的创新药？对于康宁杰瑞而言，这次揭盲失败又有怎样的影响呢？

01

为何没有达到预期？

首先，我们必须先搞清楚KN046-301试验对于康宁杰瑞的意义。

康宁杰瑞是一家名副其实的创新药公司，在此之前，康宁杰瑞已经有一款PD-L1抑制剂上市，是全球首款上市的皮下注射方式给药的PD-L1抑制剂，大幅提升了患者的用药依从性。目前，公司旗下有多款颇具潜力的在研管线，而KN046正是最接近上市的那款。KN046-301试验正是决定KN046能否顺利上市的关键试验，也是近期资本市场所关注的焦点。

图：康宁杰瑞产品管线，来源：公司演示资料

如此重要的一次关键试验未达预期，其实存在很多值得复盘和总结的东西。在我们看来，KN046-301试验的失败并非疗效不行，而是试验设计层面存在疏漏。为何这样说呢？因为KN046进行的鳞状NSCLC（非小细胞肺癌）三期临床试验虽然表明对标的是安慰剂，但实际上对标的则是PD-1抑制剂，从而增加了试验的难度。

KN046-301试验中，康宁杰瑞的对照组为“安慰剂+化疗”，试验组本应有较为明显的数据。然而，这样的试验设计实则忽略了患者的求生本能。如果对照组的患者病情恶化，那么他们肯定会采取更多后续疗法治疗疾病，而PD-1抑制剂正是NSCLC的对应疗法之一，因此对照组患者很可能在疗效不足的情况下去使用PD-1抑制剂救命。

这也是意味着，KN046试验组的对照对象从“安慰剂+化疗”变成了“PD-1+化疗”，由于PD-1抑制剂对于鳞状NSCLC患者而言本就有很好的疗效，因此才会出现实验组OS并未出现显著差异的情况。

揭盲失败并不因为疗效不足，而是忽略了临床试验可能存在的客观问题。

02

不得不做的“头对头试验”

尽管KN046-301试验未达预期，这却并不会对KN046的商业化造成太多影响。因为KN046-301试验本就是一项象征意义大于商业实质的试验。

从目前公布的静态数据对比看，在鳞状NSCLC这一适应症上，KN046并没有绝对的疗效优势。在K药、百泽安、达伯舒等多款PD-1抑制剂已经获批鳞状NSCLC的一线疗法的情况下，即使KN046成功获批这一适应症，但如果没有直接的头对头试验，又怎会说服医生不用更加成熟的PD-1抑制剂，而改用KN046呢？

图：NSCLC适应症疗效对比，来源：公司演示资料

没有头对头试验，KN046只能作为PD-1抑制剂的补充疗法，商业化前景将被严重限制。也就是说，KN046如果想在鳞状NSCLC上有所作为，那么与PD-1抑制剂的头对头试验就是一个不得不做的试验，它必须向市场证明KN046的疗效要明显优于PD-1抑制剂才行。

在没有完成与PD-1抑制剂的头对头试验之前，KN046实则并不会贡献太多的营收，其核心意义更多在于战略层面和投资者信心层面。这也是为何康宁杰瑞制药准备在今年下半年开展与PD-1抑制剂头对头试验的原因。

图：康宁杰瑞2023年重要里程碑和催化剂，来源：公司演示资料

KN046-301试验揭盲失败只推迟了这款药物的上市时间，并不会影响KN046的核心价值，与PD-1抑制剂的头对头试验才是决定这款药物在鳞状NSCLC适应症天花板的关键。

03

双抗药物核心逻辑

2021年FDA发布了《双特异性抗体研发指南》，明确强调了双抗药物在临床研究时要明确对比单抗的疗效与安全性。这也揭示了双抗药物的核心价值在于，进一步提升单抗药物的药效或提升安全性。

KN046是一款PD-L1/CTLA-4的双抗药物，拥有PD-1和CTLA-4两个靶点。又因为PD-1抑制剂是一种十分成熟的药物，因此PD-L1/CTLA-4双抗药物的核心价值就是如何占据PD-1所无法触及的市场。

纵观全球市场，共有9款双抗药物获批，且已经有一款PD-L1/CTLA-4双抗药物上市，它就是康方生物的卡度尼利单抗。通过对标卡度尼利单抗，无疑会帮助投资者更加理解KN046的价值。

卡度尼利单抗获批的适应症为宫颈癌。在获批之前，康方生物曾公布与PD-1单药、PD-1和CTLA-4联用方案的静态对比数据，卡度尼利单抗均显示出更胜一筹的数据。可见产品获批的关键还是在于疗效，想要获得市场的认可就必须展示出强于PD-1单药和联用疗法的数据。

图：卡度尼利单抗疗效对比，来源：公司演示资料

PD-1抑制剂虽然疗效不俗，但却存在一个典型的缺陷，那就是应答率不高。相关数据显示，PD-1抑制剂作为单药使用对实瘤的整体应答率仅为15%-20%，对于PD-L1低表达的患者而言，就只能使用化疗等传统且低效手段维系治疗，因此PD-1联用方案也成为业界探寻的焦点。与普通联用方案相比，双抗药物能够明显提升响应率，同时安全性更高。

基于此，我们可以将KN046的核心价值定义为：弥补PD-1抑制剂的遗憾，同时降低联用疗法的不良率。

04

胰腺癌才是KN046的关键

即使KN046的鳞状NSCLC适应症能够如期获批，它也很难成为爆款，其意义更多存在于战略层面。

对于投资者而言，KN046最值得押注的并不是鳞状NSCLC适应症，而是KN046具备治疗胸腺癌、胰腺癌、三阴乳腺癌等对 PD-1 单药无应答的癌症的潜力。如果KN046能够拿下这些适应症，是会让康宁杰瑞投资价值得到显著提升的。

图：KN046临床结果，来源：公司演示资料

目前，KN046竞争力最强的适应症是胰腺癌，康宁杰瑞已经完成临床3期患者招募，如果后续试验数据不错，那么KN046有望成为胰腺癌市场的潜力明星药物。

胰腺癌是医学界公认的“癌中之王”，其中约 90%的胰腺癌为胰腺导管腺癌(PDAC)，具有发现难、进展快、致死率高的特点。由于PD-1抑制剂对于胰腺癌无应答，因此目前胰腺癌主要以化疗方案为主，二线疗法仅有伊立替康脂质体（易安达）。

根据2022年9月欧洲肿瘤内科学会数据，在一项易安达的对照试验中，共纳入了298例一线治疗失败患者，达到了主要终点，治疗组的中位总生存期为7.39个月，对照组仅为4.99个月，治疗组和对照组的中位无进展生存期(mPFS)分别为4.21个月和1.48个月。尽管易安达作为二线疗法发挥了一定作用，但显然晚期胰腺癌依然存在极大的医疗缺口。

这意味着，在胰腺癌临床中将不会出现如KN046-301中存在的强大后线疗法干扰的问题。如果KN046能够拿下胰腺癌，那么有望成为这一适应症的核心疗法，无疑具备更大的市场价值，将成为决定公司营收天花板的关键。

05

比揭盲失败更可怕的是丧失信心

对于康宁杰瑞而言，KN046揭盲成功与否其实并没有那么重要，并不存在像Rain公司临床失败遭遇价值毁灭的情况。即便如期上市，后续的跟进试验也是必须要做的，究其根本真正的规模性营收只有在疗效得到权威认可之后才能实现。

在上述分析基础上，不难得出这样的结论：KN046-301揭盲失败对公司造成的影响其实远没有股价表现出的那样剧烈。既然如此，为何很多投资者依然选择抛售康宁杰瑞的股票呢？这背后或许存在更多“研发”之外的因素。

在康宁杰瑞发布揭盲失败公告的前一天，公司股价就已经暴跌18%，成交额高达4.15亿港元。大多数投资者一脸懵逼的时候，就已经有“先知先觉”的资金提前跑路抛售股票。不对等的信息差放大了投资者的恐慌，进一步打垮了投资者的信心。

比揭盲失败更可怕的是信心的丧失。培养一个深度信赖公司的忠实投资者，不仅需要长时间的认同，更需要基于公司大量的研究。对于这样的忠实投资者，需要的是长期的交流与沟通，如果没有人把投资者当回事，那么投资者必然只能选择伤心的离开。

编者按：本文转载自微信公众号：医曜(ID：yiyao-jinduan006)，作者：林药师 

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