一个困扰生物学家50年的问题，被AI突破了

来源：果壳

众所周知，蛋白质就是一串氨基酸而已。

可是，拿到氨基酸的排列顺序，你能猜出它会折叠出怎样的三维结构么？恐怕很难。就算是天天研究蛋白质的科学家们，也被这个问题困扰了50年。

如今有只AI，能以前所未有的准确率预测蛋白结构。它给出的答案与蛋白质的真实结构之间，大约只差一个原子的宽度：

蓝色为AI预测结果，绿色为标准答案丨DeepMind

这只AI名叫AlphaFold，来自谷歌DeepMind，和会下棋的AlphaGo师出同门。它刚刚在蛋白结构预测比赛CASP14上，超越所有对手获得优胜。

消息发表之后，学界备受鼓舞。AlphaFold的存在，仿佛让科学家拥有了上帝视角。Nature把马普所生物学家Andrei Lupas的一句评论当做了新闻标题：它会改变一切。

怎样的一场比赛

拿到一个氨基酸序列，每只AI都会给出自己预测的三维结构。

那么，拥有近100位参赛选手的CASP挑战赛，是依靠什么来衡量各位选手的得分？

首先，标准答案是通过低温电子显微镜（Cryo-EM）等等学界标配的实验方法检测蛋白质本身，得出的相对精确的三维结构。

然后，对比标答和选手答案之间的相似度，利用的方法叫做Global Distance Test（全球距离测试，简称GDT）。GDT满分为100，通常只要选手得分超过90，就认为一道题目做对了。

GDT评测标准丨DeepMind

把所有题目算在一起，AlphaFold得分的中位数达到了92.4，大约2/3的题目都做对了。这个成绩比其他选手高出一大截。

即便在最难的一组题目“自由建模（Free-Modelling Category）”当中，AlphaFold的中位数也有87.0分，比第二名高出25分。

CASP挑战赛两年一届，从1994年开始至今已经举办了14届，大致相当于蛋白结构预测界的奥林匹克。

比赛创办人之一、马里兰大学教授John Moult毫不吝惜对这只AI的赞美。他说，从某种程度上看，（蛋白结构预测）问题已经解决了。

对于那些AlphaFold预测与标答出现分歧的题目，Moult教授也认为，并不能确定是AI预测出了差错，还是实验室结果本身有问题。

AI是怎样炼成的

那么，AlphaFold的工作原理是怎样的？

DeepMind研究团队说，一个折叠的蛋白质可以视为一张空间图（Spatial Graph）：构成蛋白质的每个残基（residue）都是图中一个节点（node），然后有边（edge）把距离相近的节点连在一起。

如此一来，过往已知结构的那些蛋白质，都可以用这样的眼光来看待。在日复一日的训练之中，AI逐渐熟悉了图上节点相连的规律。再遇到陌生考题的时候，便可以按照之前摸出的规律，连出一幅新的图来。

残基相连的方式预测丨DeepMind

2018年，AlphaFold官宣之初，便拿下了CASP13冠军。虽然，那时它的得分中位数没有达到90，也就是总体上没达到系统判定正确的分数线，却也远远超越了其他选手。

从那时起，欢呼和质疑一并到来了。许多人都担心，这只AI用某种人们不知道的方式作了弊。

不过，在一种名叫Orf3a的蛋白质上，AlphaFold证明了自己。加州大学伯克利分校的分子神经生物学家Stephen Brohawn说，AI预测出的蛋白结构，和后来实验室用低温电子显微镜做出的成像十分接近。

那么，AI拥有这样的能力，到底意味着什么？

影响了谁的工作

大约半个世纪以前，有位名叫克里斯蒂安·安芬森的科学家，在研究RNA酶的时候发现：对一些蛋白质来说，只要环境不变，它的天然结构便只由氨基酸序列决定。

安芬森丨National Institutes of Health

换句话说，给定一个氨基酸序列，理论上就可以预测出蛋白质的三维结构。

安芬森因此获得了1972年的诺贝尔化学奖。他提出的这条假说也有了个响亮的名号：安芬森原则。

后来的几十年间，科学家们在预测蛋白结构的路上艰难地前行，希望有朝一日能把“理论上”这几个字去掉。

毕竟，蛋白质的功能，要靠折叠成特定的结构才能实现。

而那些设计新药或者新酶的科学家们，如果能了解某种蛋白质的结构，便可以更好地预判某种蛋白质能不能和特定的分子结合，进而带来他们希望看到的反应。

假如AI能够准确预测蛋白质的结构，许多科学家的工作（没有被取代的话）可能都会变得更高效。