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关于肌营养不良症进展的研究

一只没有与肌营养不良症相关的突变的果蝇幼虫的大脑。荧光绿色显示的感觉神经轴突形成了梯形图案。其他大脑物质(绿色)和衬在大脑上的细胞(蓝色)也显示出来。

一项研究为先天性肌营养不良症(如沃克-沃伯格综合征)的进展带来了新的启示，为更好地理解、早期诊断和治疗这些致命的疾病带来了希望。

这项研究发表在3月份的《生物化学杂志》上，由德克萨斯A&M农业与生命科学学院生物化学与生物物理系教授Vlad Panin博士领导的实验室中的科学家们进行。该研究题为“酪氨酸蛋白磷酸酶69D是O-甘露寡聚醣转移酶1-2的底物，它在果蝇中对感觉神经轴突的连接是必需的”。主要作者是帕宁博士生Pedro Monagas-Valentin。

该研究揭示了肌营养不良患者中看到的基因突变可能如何导致疾病并造成神经问题的新途径。即，突变干扰了一种新发现的基因功能，并阻止神经元正确地形成连接。该研究使用果蝇作为模型系统，并对人类有影响。

沃克-沃伯格综合征和其他肌营养不良综合征

沃克-沃伯格综合征和肌眼脑综合征是罕见而严重的肌营养不良综合征。这些情况通常在非常年幼的儿童中被诊断出来，进展迅速。它们影响骨骼、心脏和肺部肌肉以及大脑、眼睛和其他器官。这些疾病没有治愈方法，患者通常无法活到成年。

“这些疾病中受影响的某些基因是已知的，”Panin说。“但是，关于这些基因缺陷如何影响分子和细胞过程，从而导致神经和其他问题，还有很多未知之处。”

他说，对病理机制的理解不足阻碍了治疗和有效诊断的发展。 一个与糖生物学相关的问题

Panin说，肌营养不良综合征中发生的许多基因突变影响了一种难以研究的东西，那就是我们的身体如何构建和利用复杂的糖。

这些糖被称为多聚糖，由所有生物制造。除了能量储存和调节外，多聚糖还有无数功能可以调节动物细胞中的其他分子。

“如果你从一般意义上想想，生命有四种‘语言’，”Panin说。“两种是蛋白质和核酸，比如DNA和RNA。还有两种语言：脂质和多聚糖。第四种可能是最复杂的‘语言’，这就是我们作为多聚糖生物学家所研究的。”

多聚糖可以是复杂而分支的。与DNA或蛋白质不同，它们不是由遗传模板产生的。肌营养不良患者中的突变扰乱了我们体内构建和附着多聚糖到正确分子上所需的复杂事件链。要理解这一事件链，科学家必须研究多聚糖的结构和位置，而进行这样做的技术仍在开发中。

这只果蝇大脑显示了新发现与肌营养不良综合征相关联的突变。该果蝇在感觉神经轴突(荧光绿色)上有连接缺陷。

团队做了什么

为了追踪几种肌营养不良综合征中出现的基因突变在果蝇身上所起到作用，该团队对果蝇进行了基因修饰，然后研究了突变如何影响果蝇神经系统结构及其多聚醣生物学。

“我的工作涉及了很多交叉不同系列的果蝇，以提高或降低我们想要了解更多的基因的活性，”Monagas-Valentin说。“然后我在显微镜下做了很多果蝇大脑解剖，涉及多种基因组合，需要很多练习和很多失败。”

Monagas-Valentin使用荧光显微镜和其他方法来比较不同的果蝇突变如何影响果蝇的身体和大脑。他还发送样本进行专门针对多聚糖生物学的分析。为了进行这种分析，Monagas-Valentin和帕宁与佐治亚大学雅典分校复杂碳水化合物研究中心的研究人员合作。

“我们的合作者在多聚糖样本制备、数据分析、方案开发方面都有专业知识——每一步都很重要，”Panin说。

综合所有数据，该团队发现一种名为PTP69D的蛋白质能够使果蝇感觉神经轴突正确连接。研究人员还揭示了肌营养不良患者中发生突变的基因对PTP69D正常功能是重要的。更重要的是，PTP69D属于一大类在果蝇和人类中具有非常相似结构和功能的蛋白质。

“这个故事为理解神经问题开辟了新方向，”Panin说。

尽管PTP69D及其蛋白质家族成员在果蝇和人类中相似，但Panin说目前的研究对于人类生物学所能说明的有限。

“果蝇神经系统要简单得多，在人类身上可能还有其他的蛋白质和多聚醣相互作用存在，”Panin说。“我们可以看到基本机制，但是细微差别和额外层次无法在果蝇身上进行研究。”

他说，在神经元发育过程中涉及到的蛋白质和多聚醣仍然有很多未知之处。该团队现在将更深入地研究这些分子和相互作用，看看肌营养不良基因中出现突变如何影响单个神经元。

本文译自 phys，由 八里 编辑发布。

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