出征百亿美元蓝海，国产NASH赛道谁将摘得首金？

随着人们生活方式和饮食结构的变化，由肥胖引起的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)在近些年越发常见。其中，轻度患者可通过锻炼或调整饮食缓解，但约有10%~30%的患者可能发展成更重度的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。而NASH是肝癌的主要成因，其无法通过上述方式治愈，需终生服药。

NASH将成为继乙肝之后人类健康的又一大杀手。弗若斯特沙利文数据显示，全球NASH患病人数2020年达到3.5亿人，预计2030年达到4.9 亿人。过去十年里，我国已增加近2000万名NASH患者。预计到2030年，我国NASH患病人数将达到5550万人。

而截至目前尚未有一款针对NASH的特效药获批，这是一块令人心动的空白市场。Evaluate Pharma预测，全球NASH药物的市场规模在2025年将达到400亿美元。

屡败屡战的研发之路

去年12月，NASH创新药研发取得里程碑式的突破——来自美国宾夕法尼亚州的药企Madrigal宣布，其在研药物Resmetirom在治疗NASH的临床Ⅲ期试验结果积极，主要终点和关键次要终点均已达成，而这两个终点是FDA认定能够预测患者临床获益性以及用来支持加速药物批准的重要指标，今年1月公布的更多研究成果进一步显示了Resmetirom对于NASH肝脏组织学改善的疗效结果。

基于药物较好的疗效以及安全性，Madrigal预计在今年上半年提交Resmetirom的新药申请(NDA)，并寻求加速批准。值得注意的是，若能成功获批，Resmetirom将成为全球首款上市的非酒精性脂肪性肝炎治疗药物。

但长达40多年的NASH药物研发史并不常见鲜花和掌声，更多的时候是凄风苦雨。

今年2月，强生向RNA药物公司Arrowhead交还了一款在研的NASH药物ARO-PNPLA3的全部权利，此款药物由Arrowhead在2018年向强生授权合作开发，曾在一项Ⅰ期研究取得了积极结果，但却被处于内部动荡时期的强生轻易放弃。

据不完全统计，截至2022年12月底，全球已有200款在研NASH创新药物，其中超100款处于临床研发和上市申报阶段，22个处于临床Ⅲ期。其中，曾在ClinicalTrials上登记了两项涉及NASH的I期临床的强生还算不上这个赛道的核心玩家。

相比之下，吉利德、诺华、辉瑞、诺和诺德、阿斯利康和勃林格殷格翰在这一赛道的布局更能彰显这类Big Pharma对于NASH的热情。相应地，这些药企在NASH药物的研发过程中也承受了比强生更大更多的挫败：2019年4月，吉利德宣布ASK1抑制剂Selonsertib针对NASH适应症的临床试验已终止；2019年6月，诺华宣布FXR激动剂emricasan治疗NASH的2b期研究未能达到主要终点；2020年10月，辉瑞在三季报中宣布砍掉处于二期临床的治疗NASH的ACC1/2双重抑制剂……Biotech之中，成立于2015年的Metacrine的两款NASH药物的临场实验在2021年先后折戟，致使股价一蹶不振，并面临从纳斯达克退市的危机。

作为一种慢性代谢性疾病，NASH的发病周期长、致病机理复杂、药物开发困难。自1980年，医学界发现这一疾病以来，针对其靶向药物的研发一直鲜有成果。因此，Resmetirom临床试验结果的成功为长期处于失败阴霾中的NASH赛道送去了一丝希望的曙光。当前，美国制药公司Viking公司开发的同靶点产品VK2809也已进入临床IIb期阶段。

差异化靶点加速闯关

NASH在临床领域的巨大需求缺口犹如一整块未经染指的蛋糕，国外巨头和创新型医药公司摩拳擦掌的同时，国内的药企也趋之若鹜。

目前，国内的歌礼制药、石药集团、众生药业、福瑞股份、拓臻生物、正大天晴、微芯生物、东阳光药业等药企先后押注NASH赛道。其中，歌礼制药、东阳光药业、众生药业、拓臻生物、正大天晴、雅创医药、轩竹生物等药企的NASH药物研发已进入临床试验阶段。

在全球几十个针对NASH适应症的靶点中，靶向胆汁酸受体(FXR)、成纤维细胞生长因子(FGFs)、肠促胰岛素激素受体(GLP-1R)、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、选择性甲状腺激素受体-β激动剂(THR-β)被药企广泛布局，联合疗法（例如将FXR激动剂与GLP-1R激动剂、THR-β激动剂联用）也被其作为NASH治疗方案中的潜在突破方向。

以上热门靶点之中，FXR、PPAR以及THR-β因作用机制被多个临床实验验证、靶点成药性高，而成为广受关注的明星靶点。

FXR靶点方面，东阳光药业的HEC96719在中美两地均已进入临床Ⅱ期，处于第一梯队；雅创医药的HPG-1860已完成中国的Ⅰ期临床试验，并于今年1月公布了临床Ⅱa期(RISE研究)积极数据；歌礼制药的ASC-42 NASH适应症已通过美国FDA快速通道进入临床Ⅰ期，在国内也已获批临床，有望成为同类最佳(best-in-class)的新型高效选择性非甾类FXR激动剂；拓臻生物与礼来制药合作研发的TERN-101在美国进入临床Ⅱ期，在国内获批临床；正大天晴的TQA-3526和轩竹生物的XZP-5610在中美两地均已进入临床Ⅰ期。

PPAR靶点方面，正大天晴引进Inventiva的Lanifibranor在美国进行Ⅲ期临床；微芯生物的西格列他那在美国进行Ⅱ期临床；众生药业和药明康德联合研发的在中美两地都已进入临床Ⅰ期。

刚刚到达Ⅲ期临床研究终点的Resmetirom是一款THR-β激动剂，这一靶点下，国内的礼制药和拓臻生物进展较快：歌礼制药的ASC-41单药进入临床Ⅱ期，ASC-41+ASC-42复方制剂进入临床Ⅰ期；拓臻生物的TERN-501已进入临床Ⅱ期。

综合管线布局的数量和研发进度来看，歌礼制药已领先一众国内药企。官方数据显示，歌礼在NASH赛道共有3个不同靶点单药和4个复方靶点制剂，其脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂ASC-40在治疗中重度NASH患者的Ⅱb期临床试验取得积极期中数据，是国内研发最快的NASH国产药物。紧随其后的是东阳光药业、众生药业和正大天晴，各有两款已进入临床的在研NASH药物，实力不可小觑。

小结

循着被前人印证的路径，通过引进、投资与合作共同开发，NASH这个临床失败率极高的赛道正迎来百家争鸣般的全盛期。但眼下，刚升温没多久的NASH赛道似乎又被浇上了一盆凉水。

去年末，在THR-β靶向治疗NASH领域取得显著成果的两家中美药企发生了知识产权纠纷。前文提及的Viking向美国国际贸易委员会（ITC）提出337立案调查申请，主张歌礼制药的候选药物ASC41及ASC43F侵犯了Viking的知识产权（盗取商业秘密），请求ITC发布有限排除令、禁止令，并向歌礼制药、其创始人吴劲梓及歌礼制药若干附属公司提出若干控告。歌礼方面回应称该等指控并无根据，并将就该等控告进行有力抗辩。

日前，ITC已投票决定对特定选择性甲状腺激素受体-β激动剂、制造工艺或相关工艺以及含有该受体的产品启动337调查。这对正在争夺国内NASH赛道头号交椅的歌礼制药来说不是个好消息。希望风波被真相平息之后，国内NASH赛道还将继续繁荣壮大，也劝告投身NASH创新药的玩家，注意在研药物原创性的风险。