叩响精准基因编辑的大门——全球首款“基因魔剪”即将面世

提起“基因编辑”，大多数人的印象仍停留在几年前备受争议的“基因编辑婴儿”。作为CGT的重要分支之一，基因编辑正和AAV、CAR-T、CAR-NK、TCR-T、TIL等热门疗法一起大放异彩。

近日，全球首个CRISPR基因编辑疗法上市申请获受理。这意味着，若能在今年通过欧洲上市审批，年内将诞生全球首个CRISPR-Cas9治疗药物。

基因编辑技术是可以改变基因组中特定DNA序列的一种技术，主要分为基因敲除、细胞融合技术和CRISPR/Cas9技术。近几年，基因编辑技术在临床药物开发、动植物育种、基因治疗和食品安全检测等领域得到了广泛的应用。

神奇的“基因魔剪”

基因编辑又称基因组编辑或基因组工程，是一种新兴的比较精确的能对生物体基因组特定目标基因进行修饰的一种基因工程技术或过程。其基本原理类似word程序中的查找、替换或删减，即人为地修饰宿主细胞DNA序列后，实现对特定的目的基因片段的“编辑”——敲除/敲入，从而达到改变宿主细胞的基因型的目的。

基因编辑依赖于经过基因工程改造的核酸酶，也称“分子剪刀”，在基因组中特定位置产生位点特异性双链断裂（DSB），诱导生物体通过非同源末端连接（NHEJ）或同源重组（HR）来修复DSB，因为这个修复过程容易出错，从而导致靶向突变。这种靶向突变就是基因编辑。

早期，在DNA双链特定位置造成断裂并不是件容易的事。最初的ZFN（锌指核酸酶）大大促进了基因组靶向修饰技术，但劳动量较大、周期较长；TALEN（转录激活样效应因子核酸酶）在识别靶点的特异性方面和设计方面都比ZFN更有优势，但对上下游序列依赖较高。

直到2012年，加州大学伯克利分校教授Jennifer A. Doudna和瑞典于默奥大学的教授Emmanuelle Charpentier通过体外实验，发现了在双链RNA指导下切割双链DNA断裂的内切酶家族，揭示了CRISPR（成簇的规律性间隔的短回文重复序列）/Cas9（核酸内切酶）系统在RNA指导下进行基因编辑的巨大潜力。次年，80后亚裔科学家、MIT助教张锋发表论文，首次将CRISPR/Cas9基因编辑技术改进并应用于哺乳动物和人类细胞，这项里程碑式的技术被称为“基因魔剪”。

作为第三代基因编辑技术，与ZFN和TALEN相比，CRISPR-Cas 技术利用RNA-DNA结合，而非蛋白质-DNA结合来指导核酸酶活性，简化了设计，降低了成本，提高了准确度，应用范围更广泛。

但CRISPR/Cas9仍存在一定的脱靶效应。2016年，张锋的校友刘如谦在实验室开发出了单碱基编辑器 (Base Editor) ，能够在不造成DNA双链断裂的情况下，实现C-T (或G-A) 的碱基替换，不仅提升了编辑效率和安全性，还降低了脱靶效应，更适用于普遍存在的点突变情况。

几经迭代与改良后，如今的基因编辑技术已经能实现高效定点基因组编辑，在基因研究、基因治疗和遗传改良等方面展示出巨大的潜力。

市场持续升温

当前，基因编辑技术已经在各个领域得到广泛应用：在医学领域，基因编辑通过改变病原体的表达来治疗白血病、血友病、肌营养不良症等遗传性疾病；在农业领域，基因编辑技术可提高作物的抗病性、抗逆性产量等性能；在生物工程领域，基因编辑技术可以通过改造微生物来生产特定的蛋白质、抗原和药物等；在环保领域，基因编辑技术可以用来改造生物，比如利用基因编辑技术来改造抗性虫，从而减少农药造成的环境污染。

市场研究机构MarketsandMarkets报告显示，全球基因组编辑市场（包括CRISPR、TALEN和ZFN）的规模将从2017年的31.9亿美元增长到2022年的62.8亿美元，复合年均增长率高达14.5%。

基因编辑公司的商业模式以提供细胞器基因编辑合同技术服务为主。在产业链中，生物科技公司向高校、基础研究机构提供研究资金，并与其共享专利权，制药公司、科研机构、动植物产品生产商通过投资生物科技公司，与之共同开发新产品。

因较早地掌握了基因编辑技术的研发源泉及核心底层专利，国际的头部基因编辑企业目前以欧美公司为主。

其中，与上述几位CRISPR先驱学者相关的企业在业界知名度较高。例如，由Emmanuelle Charpentier联合创立的CRISPR Therapeutics已实现盈利。2021年，CRISPR Therapeutics年收入9.15亿美元，同比暴增超1271倍；净利润3.78亿美元，同比增长208.25%。最近，CRISPR Therapeutics与Vertex公司向欧洲药品管理局（EMA）递交的CRISPR基因编辑疗法exa-cel上市申请获得受理。而张锋、刘如谦等人在Editas Medicine之后创立了Beam Therapeutics，其研发的多重碱基编辑疗法也在去年11月获得FDA批准IND。

相比之下，我国基因编辑公司起步较晚，进入临床的药物/疗法数量较少。截至目前，博雅辑因的CRISPR技术编辑造血干细胞I期临床完成患者输注，邦耀生物、瑞风生物的CRISPR技术编辑造血干细胞已获批IND。另外，恒瑞医药、康弘药业、华大集团、华海药业等国内生物医药头部企业已开始以成立子公司的方式布局基因编辑市场。

去年9月，国内“基因编辑第一股”百奥赛图登陆港交所，并于去年底启动了科创板IPO辅导。上市后的第一份财报显示，百奥赛图营收、毛利润增长亮眼，毛利率高达72.87%。这也带动了国内的基因编辑一级市场逐渐升温：据动点科技不完全统计，2022年全年，共有14家基因编辑相关企业获得融资，红杉资本、IDG、经纬创投、君联资本等数十家机构入局，融资轮次集中于种子轮~A+轮，累计融资额超20亿元。

适应症方面，国内外的CRISPR疗法目前都将遗传性疾病β-地中海贫血作为主攻方向之一。由于基因缺陷无法有效产生成熟的红细胞，这一病症在临床上表现为贫血，传统的治疗方法依赖终生输血，而基因编辑疗法则可以从根源的基因层面帮助患者有效摆脱输血和血管阻塞危机。

“模糊”的红线

自基因编辑技术被报道以来，就迅速成为世界各国政策制定者及学界的重点关注对象。基因编辑的应用和推广在政策监管、科技伦理、市场反响等方面的风险和阻碍逐渐显现出来。
基因编辑具有不可逆性，其后果难以预测，有可能导致一些伦理和道德问题，比如基因作为社会身份的分离，甚至是社会弊端的可能性等。为完善基因编辑技术的应用，需要探究基因改造对于人类社会的影响，以达到其在科技与道德和伦理之间的平衡，以避免技术发展出现过度泛滥。

对于基因编辑技术，目前国内外尚无统一的监管标准，很多国家相关的法律法规较为模糊，尤其是针对基因编辑技术进行动物、人类试验的监管尚无明确的界定。另外，不同国家对基因编辑技术的管理政策也存在明显差异，有的国家禁止进行基因编辑的应用，有的国家则限制基因编辑的使用。

就我国而言，原卫生部在2003年颁布的《人类辅助生殖技术规范》已明确规定“禁止以生殖为目的对人类配子、合子和胚胎进行基因操作”，但并未限制生殖以外的人体胚胎基因编辑研究，例如农业育种等。中办、国办印发的《关于加强科技伦理治理的意见》对基因编辑技术、人工智能技术、辅助生殖技术等重点领域进行规范。商务部拟修订目录，限制CRISPER基因编辑技术、合成生物学等前沿生物技术的出口。

市场方面，基因编辑技术有望带来巨大的经济和社会收益。但很多企业因前期研发成本较高、过程较为复杂，研发资金不足，致使基因编辑的市场化进程遥遥无期。政策的滞后性以及市场消费者对“转基因”仍心存芥蒂，也使得基因编辑技术的市场推广受到限制。

基因编辑行业壁垒较高，随着CGT保持快速增长趋势，下游制药公司需求量日渐提升，基因编辑也必将发挥日益重要的作用。为更好地促进基因编辑技术的发展，各国应该搭建完善的政策环境，出台针对性的法规，例如敦促《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》的修订。科学家们也应该不断研究、探索更可行的方案，以优化并推动基因编辑技术的发展及应用。