最新技术成果发表Nature子刊，西湖欧米迈入空间蛋白领域丨生命线

生物医药产业是我国确定的七大战略性新兴产业之一。为更好厘清生物医药产业的发展动向，36氪浙江特别推出“生命线”系列报道，将重点聚焦于AI医疗、创新药、大健康、科学家四大方向。本文是其中一篇。

蛋白质是生命科学的关键分子，不仅种类繁多，而且动态变化，空间分布复杂，同我们的疾病和健康息息相关。如何分析、理解和利用蛋白质的空间分布？

11月30日，一篇名为Spatially resolved proteomics via tissue expansion（《通过组织膨胀的空间蛋白质组学技术》）的文章发表在Nature Communications（《自然通讯》），文章详细介绍了一种简单、便捷、稳定、可重复的空间蛋白质组学分析方法——ProteomEx，目前已经在西湖欧米商业化且推出服务。借此机会，36氪与西湖欧米创始人郭天南博士、空间蛋白技术合作科学家Kiryl Piatkevich博士深度畅聊，本次访谈就论文中首次提出的ProteomEx技术在空间蛋白解析方面的技术突破和产业应用未来进行了分享。 

发表文章截图

让蛋白质“膨胀”起来

空间组学是继单细胞组学之后又一热门技术，相继被Nature Methods评为2020年度技术、被Nature评为2022年“七大颠覆性”技术之一。

根据生命科学的中心法则，遗传信息是从DNA转录成RNA，再翻译成蛋白质，最后到代谢成一些小分子物质。空间组学则是在常规组学的基础上增加“空间”维度信息，目前主要有3大空间组学活跃在市场上：空间转录组、空间代谢组、空间蛋白组。

空间转录组解析的是空间上RNA的表达；空间代谢组研究的是生物小分子的表达；以蛋白质空间定位为研究方向的空间蛋白质组，基于质谱与成像，有助于研究者全面了解细胞的复杂性，但因技术难度太高，发展速度比前两者更慢。

“现在我们看空间组研究，转录组、代谢组和蛋白质组等几条路线都像是‘盲人摸象’。有人摸到大象的肚子了，也有人摸到尾巴了——当然，这些部分都很重要。但这其中，蛋白质组的解析无疑是最重要的。”

郭天南博士进一步解释：“当我们有了这样的技术之后，我们似乎就有了一双慧眼，可以看到之前看不到的、但真实存在的一些自然现象。而这些蛋白质组在空间上的表达跟疾病的发生可能还会有密切的关系，尤其是在早期的肿瘤发生发展过程当中，我们机体的免疫力对肿瘤细胞的抵抗，很大程度上体现在空间水平的蛋白质表达。”

2020年，郭天南博士创立的西湖欧米，致力于以蛋白质组大数据技术创新为驱动力，联合多模态大数据助力精准医学和药物研发，而在今年的9月29日，西湖欧米又开始踏足空间蛋白质组学领域。

本次登上Nature Communications期刊的ProteomEx方法，是郭天南博士与西湖大学Kiryl Piatkevich博士共同合作开发的科研项目，名称灵感来源于Proteomics（蛋白质组学）与Expansion（膨胀）的前缀缩写，顾名思义，意思是可“膨胀”的蛋白质组学技术。

何谓“膨胀”？这一技术有何独特之处？

“你可以把蛋白质分子看作一个气球，我们要做的就是让它整体‘膨胀’放大。当气球充满气体变大的时候，原来表面上很小的记号就能清晰地被看到了。让蛋白质‘膨胀’起来，也是同样的思路。”Kiryl Piatkevich博士说道。

借由ProteomEx技术，样品组织被嵌入可膨胀的水凝胶，使样品在保持原形态的基础上，放大后进行精准物理切割，从而切入到蛋白质组学实验流程中。可放大膨胀线性倍数最大可到8倍，相当于体积扩大512倍。

图：小鼠肾脏切片“膨胀”对比，左为放大后大小，右为原始大小

相比于其他前处理方法，ProteomEx更简单、直接，并且准确率能够与其他方法相媲美。目前，ProteomEx可兼容多种组织和染色方法，实现组织的“空间”检测。

打造普适性的科研工具

科研方面技术成熟后，ProteomEx打算推进商业化。“我认为对一项技术来说，最好的推广就是为外界提供服务。”Kiryl Piatkevich博士表示。

众所周知，科学研究需要进行大量的实验比对、数据分析才能得出结果。因此，如何在实验中“降本增效”，成了科研人员格外关心的话题。

比如在蛋白质组学研究过程中，样本切割的最常见方法是激光捕获显微切割（LCM），由于样本小，此种方法需要昂贵的设备、熟练的手法才能精准操作。但使用ProteomEx技术后，样本放大到原来的数倍，可以容易地使用手工解剖，难度大大降低。

那么其他环节呢？

整体来看，ProteomEx技术包含以下几个主要步骤，分别是组织染色、成像、膨胀、染色、成像、取样、前处理以及质谱上机。

ProteomEx工作流程

“我们的ProteomEx技术出来之后，也有很多科学家、临床医生联系我们，比如一个受精卵怎么样发育成一个个体，这个过程也需要空间蛋白质组学的分析，才能够了解很多以前不为人所知的但是真实存在的生物学秘密。”郭天南博士补充道。

这一研究也受到科技部重点研发项目、国家自然科学基金、西湖大学、西湖实验室的资助和支持。2022年9月，ProteomEx已经在西湖欧米推出产品服务，对外界客户开放。

ProteomEx方法从固定组织到质谱分析，整个过程不超过3天，其中的水凝胶材料用市面上售卖的化学制剂和试剂就能完成操作。这一定程度上降低了科研人员的操作门槛和实验成本，在市场上具有领先性和竞争力。未来，ProteomEx团队希望这种“膨胀”的方法可不仅仅应用于蛋白质组学领域。

一次讨论的思维碰撞

从灵感诞生，到科研成果登上期刊，再到肉眼可见的产品，郭天南博士团队和Kiryl Piatkevich博士团队花了2年多的时间。这对于一个科研项目来说，已经算得上是“兵贵神速”。

在西湖欧米创始人的身份之前，郭天南博士还有两个身份：西湖大学生命科学学院特聘研究员、西湖实验室iMarker Lab主任。Kiryl Piatkevich博士也来自西湖大学分子生物工程实验室，曾就职于麻省理工大学，主攻方向为分子生物工程成像技术。

也正是因为西湖大学交叉学科之间的紧密联系，两位科学家之间在一次偶然的会议交流中碰撞出了火花，开始推进合作。一边是空间蛋白质组学研究，一边是超分辨成像技术研究，两个看似交集甚少的方向，在ProteomEx交汇。

谈及ProteomEx的开发和应用，Kiryl Piatkevich博士表示，现在是推广的最好时机。“就技术而言，从一个概念出现到应用的时间长度最长可以到20-30年。但是这项技术（ProteomEx）完全不同，它已经‘准备好了’，并且普适性非常强。”

在科学研究过程中，ProteomEx已经可以服务于医生与科研院所。

“用户准备一个组织切片，使用石蜡包埋的方法处理好样本邮寄过来，我们就可以对样本进行膨胀放大，然后对不同的区域进行空间蛋白质组学的分析，包括数据分析。整个服务流程已经在西湖欧米搭建完成。”

针对未来应用场景，郭天南博士介绍：“除了像阿尔兹海默症这样的脑神经系统疾病研究之外，我们还可以用ProteomEx来研究发育生物学，以及肿瘤的微环境，包括大肠癌、胰腺癌、胃癌等等。”

据介绍，ProteomEx未来将朝着更高分辨率、更自动化、超空间分辨率的方向行进，团队在针对100μm以下的分辨率进行进一步开发，未来希望能做到单细胞或者亚细胞结构分辨率。“我相信未来的空间蛋白质组学领域能够出现一种技术，能够让我们一次性地把所有真实存在并发挥作用的分子的空间分布全部都展示出来，我们对疾病、对生物的理解会更加深入。”郭天南博士表示。

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