中国学者的古细菌病毒研究登上Cell封面：解析柠檬型病毒的进化与组装机制，有望用于基...
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麻省理工科技评论-中国学者的古细菌病毒研究登上Cell封面：解析柠檬型病毒的进化与组装机制，有望用于基因及药物输送载体等
“一位很重要的亲人在我高三那年得癌症去世了。我想做点什么，脑子一抽，就把本科的专业换成了生物。”复旦大学校友、即将入职美国阿拉巴马大学伯明翰分校（The University of Alabama at Birmingham，UAB）担任助理教授的王冯斌表示。
后来，博士和博士后期间他都是从事结构生物学的研究，甚至接下来几十年的职业生涯，王冯斌都将围绕这一方向。最近，他们研究了一个柠檬形状的病毒，该论文成为 Cell 四月的封面文章。
地球上的病毒千奇百怪，大家可能更熟悉那些感染人类的病毒，但其实有许多病毒并不感染人，而是可能会感染黄瓜、细菌、古细菌等。在一般人眼中，其长相也是千奇百怪，像冠状病毒这种是圆咕隆咚的，埃博拉病毒则是柱状的，HPV 是二十面体形状。
而本次研究集中在一种长相古怪的古细菌病毒身上。病毒全身呈现一种诡异的纺锤型态，病毒学家们经常把其戏称为“柠檬型”，它表面的曲率比较多变，有时候还能长出短短的尾巴。“这个课题几年前应该都还是做不出来的。现在因为冷冻电镜的持续革新，我们终于捕捉到了柠檬型病毒的 12 个连续半径的衣壳结构。 ”王冯斌说。
近日，论文以《纺锤形古细菌病毒从杆状祖先进化而来，包装更大的基因组》（Spindle-shaped archaeal viruses evolved from rod-shaped ancestors to package a larger genome）为题，发表在 Cell 上。
这项研究有几个比较重要的发现：
一是发现柠檬型病毒大概率是从柱状病毒进化而来的：而柠檬型外壳相比于柱状外壳的优势，是可以用同样的数量的蛋白，包装更长的基因组；
二是阐明了柠檬型病毒半径的变化原理是 quasi-equivalence，这一原理最早由生物物理传奇、美国结构生物学家唐·卡斯帕尔（Don Caspar）于 1962 年在二十面体病毒中阐释过；
三是发现了这个病毒衣壳蛋白本身的新奇特质，两端亲水、中间不仅疏水还被预测成跨膜区域，这可给研究病毒组装提供了不少新思路。
有望用于基因及药物输送载体
从技术层面说，王冯斌和同事们采用的数据处理策略证明了这种半径非常多变的大复合物，现在已经可以通过冷冻电镜解析。这意味着，对于很多疾病相关重要的复合物，人们也可以用同样策略去研究其动态，比如 BAR-domain、ESCRT-III 和 dynamin 等。柠檬型病毒这种可伸展的特性，也给材料领域带来很多设计多肽纳米管的启发，也许未来类似的结构会被用来做基因载体、药物输送载体等。
他坦言：“很多基础研究到真正被用到实际应有，都不是区区几年的光景。RNA 疫苗中用到的脂质体技术，是 20 世纪 60 年代开始研究的。21 世纪的纳米管抗癌药 Lanreotide，早在 20 世纪 80 年代就被发现了。但是话又说回来，展望未来总是让人心潮澎湃，即使回过头来看没一个说中的。”
“不要太相信前人的结果”
尽管此次发在不错的期刊上，但是王冯斌却开玩笑说：“审稿的过程其实一波三折，说三折可能有点过分了，两折吧。”
第一次送审等待了四个月之久，结果被 Cell 编辑直接拒掉，原因是第一位审稿人认为论文中关于进化方面的证据不够确凿。审稿人特意提到：“作者们认为柠檬型病毒是从柱状病毒进化来的，要是能找到一个这样的柱状病毒的结构就好了，要不然难以让人信服。”
王冯斌表示：“然而事实上，这个就是我们正文的图三。而做出这个柱状病毒结构的恰好就是第三位审稿人（他署名了）。他的审稿意见只有一句话：‘我被要求来鉴定一下冷冻电镜的部分，这个工作太棒了，恭喜！’”随后，王冯斌的导师 Egelman 教授和 Cell 编辑耐心解释（据理力争）了这一情况，文章最后终于顺利被接受。
他表示，当论文发表之后，再倒过来看投稿过程，都有一定的幸存者偏差。“我当然可以说合作者有多么好，我和导师的决策有多么英明，大家码字时有多么刻苦。但科研不应该是这样的，最好的研究通常也未必发在顶流期刊上。”
他接着说道：“同时，课题难度确实也比较大。其实很早之前，我就开始做这个课题，中间断断续续尝试过很多条件。当然，我也同时在做别的课题，其他论文都已陆续发表，就剩下柠檬型病毒“赖着不走”。直到我们终于找到一个好的条件，并在写了一些区分半径的小代码后，才终于做出来结果。”
他的另一个感悟是，不要太相信前人的结果。“没有对前人不敬的意思，但在各自的时代都有技术的局限，后来人需要认识到这一点，而且不是默认前人发表的论文都是对的。此次研究中，在我们分辨率低的时候，我还试图把之前已经晶体的结果用到自己的结果中去。后来我做出来之后才发现，之前几篇结晶的论文完全搞错了，他们结晶的蛋白根本就不是衣壳蛋白。”王冯斌说。
接下来，他即将在 UAB 建立自己的实验室，并不会继续做这个课题。“我已经从 Ed 老师那儿搬走了不少课题了，再把这个也带走就不合适了”他补充道。但是，关于该病毒的组装，还有很多学界尚不清楚的情况，比如病毒装完基因组后是如何关上衣壳的？基因组是怎么被运进去的？病毒是怎么在细胞膜上组装的？相信这些问题在未来也会得到研究。
“这不就是我高中天天看的立体几何嘛”
王冯斌是河北唐山人，赵丽蓉老师的老乡。他说，自己是因为数学竞赛被保送复旦大学生物科学专业的，也因此成为少数不用高考的“幸运儿”，享受了半年“无忧无虑”的高中时光。
“‘人生天地之间，若白驹之过隙，忽然而已。’恍然间发现距离本科时代已经十五年了，那时候高中还流行各种理科奥林匹克竞赛，同学还在争论 Twins 和孙燕姿谁是女神。那时候正是‘二十一世纪是生物的时代’这个口号宣传最猛烈的时代。虽然这个口号最终未必是错的，但十五年前显然不是生物科学的黄金时代，多数生物毕业的本科生最终都会选择其他的职业路线。”他被问到本科生活的时候感叹道。
回忆起本科生活时，他坦然道，在复旦的第一年，他完全没有喜欢上生物这门学科。第二年，依然没有。第二年下半年，他突然觉得自己能成为一个出色的医疗销售代表。直到第三年，他听了钟扬教授的《生物信息学》和乔守怡教授的《遗传学》，他才终于意识到原来科研可以这么有趣。
同年，王冯斌又接触到了结构生物学，被大分子精妙的结构深深吸引。他说：“对我来说，对很多复杂空间结构的想象，更像是一种本能，这不就是我高中天天看的立体几何嘛。我知道自己终于找到了契合自己的方向。”
本科之后，他来到美国读博士，师从原美国威斯康辛大学麦迪逊分校教授、现莱斯大学教授乔治·菲利普斯（George N. Phillips, Jr.），利用结构生物学去研究抗癌天然产物的生物合成。
“George 是个德州老铁，后来搬回了莱斯大学，所以我最后变成了‘中国脱口秀第一人’黄西的校友。五年 Ph.D. 时光一晃而过，彼时冷冻电镜革命正在席卷整个领域。综合考量了几个冷冻电镜实验室后，我博后选择加入了 George 青年时期的忠实酒友，爱德·埃格尔曼（ Edward H. Egelman）教授的实验室。”王冯斌说。
爱德·埃格尔曼现任弗吉尼亚大学生物化学和分子遗传学教授，是冷冻电镜领域的先驱之一，也是诺奖得主、英国皇家学会院士理查·汉德森（Richard Henderson）的好友，据说他们当年在剑桥分子生物学研究中心的时候也是酒友。
和爱德共事期间，是王冯斌最高产的几年，他说自己从没见过对研究如此充满激情的老头。邮件的平均回复速度是十分钟，刚去实验室的时候手把手带你写代码，不出差的时候随时在办公室回答学生的各种诡异问题。
2019 年，王冯斌发表一篇重要的 Cell 论文，这也让他申请到了一个很难申到的奖项（K99/R00 , 04/2021-至今）。他说：“这个奖项是一个过渡奖项，即保证了两年博后的额外培训，还包含了三年作为独立 PI 的额外研究经费。”
今年秋季，他即将在 UAB 成立自己的实验室。未来课题组主要研究方向有两个：微生物导电的原理和工程改造，以及多肽纳米管的设计和抗癌应用。在实验手段上，将以冷冻电镜为主，微生物和生物物理技术为辅。目前，王冯斌正积极招募对以下领域有任一专长的同学：厌氧微生物、多肽化学、生物物理、结构生物学。欢迎邮件联系：[email protected]。
-End-
1、Wang, F., Cvirkaite-Krupovic, V., Vos, M., Beltran, L. C., Kreutzberger, M. A., Winter, J. M., ... & Egelman, E. H. (2022). Spindle-shaped archaeal viruses evolved from rod-shaped ancestors to package a larger genome. Cell, 185(8), 1297-1307.
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