清华大学与微构工场研发多种可大规模生产的新型PHA材料，具备优良的延展性、硬度及透...
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麻省理工科技评论-清华大学与微构工场研发多种可大规模生产的新型PHA材料，具备优良的延展性、硬度及透明度
目前，利用合成生物学生产 PHA（Polyhydroxyalkanoates，聚羟基脂肪酸酯）来解决现有塑料污染问题是一大研究方向。
PHA 是细菌中用于能量储存的聚合物，可开发为绿色生物降解型塑料。其具备化工塑料的物化特性，但又有生物可降解性、生物相容性、光学活性、气体相隔性等一系列独特性质。
近日，清华大学和合成生物学公司北京微构工场生物技术有限公司（简称“微构工场”）以盐单胞菌为底盘菌，通过开发二醇-PHA 转化平台，合成了不同比例的多种新型 PHA 材料，其中一些具备良好的延展性和硬度，以及高透明度。
另外，产生的多种 PHA 均可在 7-L 发酵罐中扩大培养，说明了二醇合成的 PHA 工业大量生产的潜力。而且，二醇-PHA 转化平台具有广泛底物特异性，可在合成 PHA 多组分聚合物上发挥重要作用。
相关论文以《生物合成多种α，ω-二醇衍生的聚羟基脂肪酸酯工程蓝晶盐单胞菌》（Biosynthesis of diverse α,ω-diol-derived PHA by engineered Halomonas bluephagenesis）为题发表在 Metabolic Engineering 上。清华大学合成与系统生物学中心主任陈国强为通讯作者。
据了解，近十年来，研究人员经过不断地改造盐单胞菌，使其能够根据需求生产不同比例的多种 PHA，适应各种场景，如聚-3-羟基丁酸酯-共-3-羟基丙酸酯（P3HB3HP）、聚-3-羟基丁酸酯-共-4-羟基丁酸酯（P34HB）、聚-3-羟基丁酸酯-共-3-羟基己酸酯（PHBHHX）等，证明了盐单胞菌作为 PHA 生产菌的潜力。
另外，微构工场的底盘生产菌可以在极端环境（高 pH）中正常生长，在工业化中开放发酵而避免杂菌污染，极大地节省了成本。
具体来说，本次研究首次使用非直接碳源（1，5-戊二醇和葡萄糖）合成了 3-羟基丁酸酯（P3HB）和 5-羟基戊酸酯（5HV）的共聚物 P3HB5HV。
为构建 P3HB5HV 的合成通路，研究人员通过生物信息学手段在盐单胞菌中找到了内源的醇脱氢酶 AdhP 和醛脱氢酶 AldDTD，可将 1，5-戊二醇高效的催化为 5HV 单体，基因组过表达上述基因后转化率可达 84%。
随后，确定了盐单胞菌中最适的辅酶 A 转移酶和 PHA 聚合酶分别为 OrfZ 和 PhaCCn，在构建 RBS 文库优化翻译水平、加入乙酸调节内源氧化还原平衡后，可生产出含 32.3% 5HV 比例的 P3HB5HV。
据了解，上述聚合物合成通路最终会整合至基因组染色体，在基因组上整合 6 份 orfZ 和 7 份 phaCCn 拷贝后，工程菌 TD141（如下图所示）可在发酵罐中产出含 16.8% 5HV 比例的 P3HB5HV，干重达到 67.2 g/L。
值得一提的是，整合到染色体会使合成更稳定，也避免在质粒上对抗生素的使用，契合工业生产的需要。
另外，由于该通路中的酶 AdhP、 AldDTD、OrfZ 和 PhaCCn 对多种短链羟基脂肪酸均具有活性，使用 1，3-丙二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇的组合作为底物，可生产出含有 3HP、4HB 和 5HV 任意组合的共聚物，极大增加了现有 PHA 的数量。
通过上述底物组合的方式，工程盐单胞菌还生产出了新颖的三聚物和四聚物。对其材料性能进行测定后，发现 P（85% 3HB-co-15% 5HV）同时具备延展性和硬度，断裂延伸率可到达 1283%，杨氏模量为 73.1 MPa。
而生产出的 P（53% 3HB-co-20% 4HB-co-27% 5HV）具有透明性、热稳定性和延展性，可应用在柔性可穿戴设备领域。具有透明性的生物基塑料较少，透明的 PHA 有望进一步应用于包装、日用品、医疗器械和光学设备上。虽然其透明性较之传统塑料可能还有一些差距，但相比目前其他可降解类的材料透明性要好很多。
PHA 除了可应用在可生物降解的包装材料外，还在电学材料、医疗材料等领域有较大应用前景。不过，要想对 PHA 进行大规模应用，降低其的生产成本是一大关键。
据了解，相比其他合成生物学企业，微构工场在 PHA 的成本优化方面有着较为突破性的进展。
目前，其正在北京建设年产千吨高端 PHA 材料生产基地，并已启动年产万吨 PHA 产线规划。未来五年，微构工场将建立覆盖全国的 3-5 个大型生产基地。
该公司的产品还包括四氢嘧啶（高端化妆品和医疗用药核心成分）、类胡萝卜素、赖氨酸、戊二胺和苏氨酸等。
可以说，微构工场正以合成生物学的方式替代传统化工法生产的产品，应用领域遍及医疗器械、精密仪器、化妆美容、航天等。
值得一提的是，微构工场的创始人为陈国强，也是清华大学参股企业，成立于 2021 年 2 月，公司还打造了“下一代工业生物技术”平台，以进行各类产品的生产。
2022 年 1 月，微构工场完成 2.5 亿元人民币 A 轮融资。目前，已与国内外多家世界 500 强企业和大型消费企业建立合作伙伴关系，联合开发相关产品。
-End-
1.Y. Xu,L. Liu,P. L.Yu,F. Wu,X. Jing,G. Chen.Biosynthesis of diverse α,ω-diol-derived polyhydroxyalkanoates by engineered Halomonas bluephagenesis.Metabolic Engineering 72,275-288(2022).
https://doi.org/10.1016/j.ymben.2022.04.001
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