华东理工团队开发出新型抗耐药肿瘤多肽聚合物，具有广谱和高效的抗耐药肿瘤活性且不诱...
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麻省理工科技评论-华东理工团队开发出新型抗耐药肿瘤多肽聚合物，具有广谱和高效的抗耐药肿瘤活性且不诱导耐药性，并可大规模合成
目前，患者对化疗药物的多药耐药性是导致癌症治疗遇阻的主要原因之一。因此，迫切需要开发对耐药肿瘤具有广谱抗癌活性，且不易导致癌细胞产生耐药性的药物分子。
来源于生物体的宿主防御肽（Host Defense Peptides，简称 HDPs）具有广谱的抗菌功能，通过作用于细胞膜产生广谱抗菌活性，并且不易导致细菌耐药性。一小部分 HDPs 也被发现有一定的抗肿瘤功能，且不易使癌细胞产生耐药性。
为此，华东理工大学团队设计开发出一种模拟 HDPs 的抗癌异手性 β 多肽聚合物，具有高效和广谱的体外和体内抗耐药肿瘤活性，且不易诱导癌细胞产生耐药性。其抗癌活性不受特定序列和构型的影响，更易于进行结构设计和优化，以得到具有高效抗肿瘤活性的最佳聚合物。此外，该聚合物在抗蛋白酶水解稳定性和生物相容性方面均表现优异，且能够低成本地完成大规模的产出。
相关论文以《异手性 β 多肽聚合物有效对抗多药耐药肿瘤并且不易产生耐药性》（Heterochiral β-Peptide Polymers Combating Multidrug-Resistant Cancers Effectively without Inducing Drug Resistance）为题发表在 Journal of the American Chemical Society 上，华东理工大学材料科学与工程学院特聘教授刘润辉担任通讯作者，其学生邵宁为第一作者。
有审稿人评价道，多药耐药癌症治疗是基础研究和临床应用中的重要课题，迫切需要新的开发策略。该研究提出的新策略不依赖于已知的先导多肽化合物或序列，更有可能高效地识别和优化抗肿瘤多肽聚合物。此外，抗癌药物耐药性是癌症化疗中的一个重大挑战，β 多肽聚合物不易诱导癌细胞在重复治疗后获得抗药性。
前期研究发现的 β 多肽聚合物的膜损伤作用机制及肿瘤细胞与细菌细胞膜表面相似的负电荷特性，提示了这类聚合物很有可能具有潜在的广谱抗癌活性，因此研究人员认为研究模拟 HDPs 的 β 多肽聚合物的抗肿瘤功能，尤其是对临床抗癌药物耐药的肿瘤是可行的。
研究中，他们首先通过构效关系研究筛选了不同结构的 β 多肽聚合物的抗癌活性，并优选出本研究中的 β 多肽聚合物系列。接着，研究了优选的 β 多肽聚合物广谱的体外抗癌活性和膜损伤抗癌机制，并通过体外耐药性测试和转录组测序研究，证明了优选的 β 多肽聚合物不易使癌细胞产生耐药性的特点。
最后，他们基于不同的耐药肿瘤动物模型和肿瘤转移动物模型，研究了优选的 β 多肽聚合物的体内抗癌活性，其能够有效抑制实体瘤的生长和远处转移，以及循环肿瘤细胞的转移和定植。
研究人员称，“优选的 β 多肽聚合物展示出接近甚至优于临床抗癌药物的体内活性和良好的生物相容性。”
此外，β 多肽聚合物的体内稳定性很好，能够采用“一锅法”实现大规模产出，且成本不高，在实际应用中有很大的优势。
未来，经过大量结构优化和更加系统的体内生物学效应及安全性的研究工作后，这类化合物将在抗耐药肿瘤领域有很好的应用价值。
据悉，该团队一直专注于模拟 HDPs 的相关研究，希望解决耐药菌感染难题，并找出抗耐药菌化合物。此次的抗肿瘤异手性 β 多肽聚合物，是他们建组以来在模拟 HDPs 抗肿瘤研究课题上的第一项成果。
期间，他们经历了许多变故。幸运的是，团队各成员都展现出了坚强的毅力和斗志，尤其是邵宁，其从零开始搭建了支持抗癌研究的整个技术平台，并通过学习和摸索逐步建立了多个体内验证的动物模型。
刘润辉教授表示，除研究成果和论文外，他更多的收获是看到一个个学生在贫瘠的科研条件土壤中能够顽强坚持，保持高昂的斗志。事实上，这是年轻学生所能获得的最宝贵的历练与精神财富。
此外，他谈到，此次研究的顺利进行也受益于团队前期的抗菌研究基础，才得以合理设计出各种结构多样的 β 多肽聚合物，包括含有不同正电荷亚基和疏水性亚基组合及不同正电荷亚基和疏水性亚基比例的 β 多肽聚合物。
下一步，该团队将继续致力于聚合物的结构优化，以设计并合成出具有更优抗癌活性和选择性的多肽聚合物。同时，他们将进行更加系统和完善的体内生物学效应评价，其中包括提高聚合物的生物相容性和生物利用度以及聚合物在生物体内的免疫效应等方面。
-End-
参考：
1.Ning Shao et al. Heterochiral β-Peptide Polymers Combating Multidrug-Resistant Cancers Effectively without Inducing Drug Resistance. Journal of the American Chemical Society （2022）https://doi.org/10.1021/jacs.2c00452
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