未老先呆，这锅熬夜真的要背：生物钟影响阿尔茨海默症的机制被发现

明敏 发自 凹非寺

量子位 | 公众号 QbitAI

不得不说，在让我们好好睡觉这件事上，科学家们真的费心了。

这不，他们再一次论证当人们作息规律紊乱时，大脑中与阿尔茨海默症（老年痴呆）密切相关的淀粉样蛋白Aβ42将不能被及时清除。

这种蛋白大量积累将会导致神经元发生损伤，进一步损害大脑。

而调节这种变化的关键，是一种蛋白聚糖——它会附着巨噬细胞表面，影响Aβ42被清理的情况。

当蛋白聚糖附着量越高，巨噬细胞就越不能正常工作。

科学家发现，在睡眠条件下，这种蛋白聚糖的含量会降低，Aβ42可以被很好清理。

也就是说，你熬的每一个夜里，脑子里积累的“痴呆诱导素”就越多一些。

熬夜越猛，痴呆越早？

所以，还熬吗？

蛋白聚糖是“计时器”

此次的研究大致可分为两部分。

• 科学家们首先从分子机制层面论证，Aβ42在人体内的水平确实会随着昼夜节律发生变化。
• 然后，他们找到了控制这种变化的“计时器”是两种蛋白聚糖。

我们先来看实验的前半部分。

此前研究已经发现，熬夜和阿尔茨海默症之间存在双向关系，比如许多阿尔茨海默症患者在患病多年前已经出现睡眠障碍。

这可能是吞噬Aβ42的巨噬细胞受到了昼夜节律调节。

研究人员为了论证这一理论，采用BMDM吞噬作用测定法，对Aβ42进行荧光标记，以此来确定生物钟是否会起到调节作用。

BMDM是从小鼠骨髓内提取出的一种巨噬细胞，实验设计为模拟昼夜交替、在培养皿中观察40小时内Aβ42沉淀量变化情况。

结果表明，在实验开始后16-20小时之间，Aβ42的沉淀量最高；在30小时左右时，沉淀量最低。

由此不难看出，Aβ42被吞噬是在随着昼夜节律波动。

接下来，科学家们对这些巨噬细胞进行了详细分析。

结果发现，有两种蛋白聚糖的含量变化与这一规律相关，它们分别是硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG，heparan sulfate proteoglycan）和硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPG，chondroitin sulfate proteoglycan）。

数据显示，在Aβ42沉淀多时，HSPG和CSPG的含量更高；反之，在Aβ42被大量清理时，HSPG和CSPG的含量很低。

通过进一步研究，科学家发现这是由于蛋白聚糖HSPG会随着生物钟的变化在吞噬细胞表面聚集。

从下图中可以看到，模拟白天的情况下，HSPG的含量一直居高不下，对应Aβ42的沉淀量也很高。

在处理时间为12小时（CT12）、进入夜间后，HSPG含量降低，对应Aβ42的沉淀量也在降低。

此项研究的通讯作者Jennifer Hurley表示，显然Aβ42的积累是随着昼夜节律变化的。

不过，目前研究还未能揭示为什么这些蛋白聚糖会影响巨噬细胞清理Aβ42。

但它还是为治疗阿尔茨海默症提供了一种新的治疗思路：

是不是人为提高昼夜节律的频率，就能增强Aβ42蛋白的清理了呢？

大脑：球球你别熬了

如果说这一项研究结果，还是无法阻拦你熬夜的心。

那么，下面还有许多研究都能表明，熬夜这件事代价极大。

此前，Science上曾发表一篇论文表示，深度睡眠是大脑“清理垃圾”的重要途径。

波士顿大学团队通过对十余名23-33岁之间的受试者观察研究，结果发现在睡眠期间，人体血液会节奏性地从脑部流出，每当有大量血液流出时，脑脊液就会趁机进入大脑，代谢出脑部沉积下的“垃圾”。

我们如上提到的Aβ42蛋白就是其中之一。

另一方面，熬夜还会影响DNA损伤的修复。

要知道，DNA损伤得不到修复，就很有可能引发基因突变甚至癌变。

Cell子刊《Molecular Cell》上的一项研究指出，人在内的多种生物平时积累的DNA损伤，会在睡眠状态下被加速修复。

为了能够修复这些损伤，我们的身体甚至有一套机制来喊你睡觉。

当然，如果你坚持长期熬夜，也不一定会得老年痴呆——

因为长期熬夜很可能没有机会活到老年（doge）。

论文地址：https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1009994

参考链接：
[1]https://news.rpi.edu/content/2022/02/10/clearance-protein-linked-alzheimer%E2%80%99s-controlled-circadian-cycle
[2]https://www.science.org/doi/pdf/10.1126/science.aaz5191