北大北航联手研发首个“仿生种植体牙周膜”，实现“刚柔并济”，同时克服骨整合和能量耗散难题

除武术之外，在现实生活中 “刚柔并济” 于很多条件下很难实现。骨整合是牙种植体发挥功能的基石，而负荷过载又是导致种植体周围骨吸收的重要原因，如何在提升刚性骨整合的同时 “四两拨千斤” 化解载荷应力，是提升牙种植体临床寿命的关键。

除武术之外，在现实生活中 “刚柔并济” 于很多条件下很难实现。骨整合是牙种植体发挥功能的基石，而负荷过载又是导致种植体周围骨吸收的重要原因，如何在提升刚性骨整合的同时 “四两拨千斤” 化解载荷应力，是提升牙种植体临床寿命的关键。

为解决这一难题，之前大多数研究基本都立足于改变种植体表面拓扑形貌，或者使用化学小分子、药物对种植体的表面进行功能改性以提高种植体与骨整合的能力。然而，这些方法在种植体表面能量耗散上收效甚微。

图 | 牙齿护理场景（来源：Pixabay）

近日，中国科学家从 “牙周膜” 中获得灵感，创造了一种可成骨和耗能的种植体周围膜（peri-implant ligaments，PIL），这种 PIL 由聚合物浸润的氧化钛纳米管非晶阵列组成，并可作为耗能和骨诱导单元。

种植体周围膜与人体牙周膜具有相类似的结构层次，具有良好的成骨诱导能力，其能量耗散能力也颇具优势。PIL 相比于纯钛种植体可以在提高18%种植体-骨结合率的同时，减少种植体周围骨组织应力约 30%。

图 | PIL 的合成方法（来源：Advanced Materials）

9 月 27 日，相关论文以《结合骨整合和能量耗散的非晶态种植体周围膜》（An Amorphous Peri-Implant Ligament with Combined Osteointegration and Energy-Dissipation）为题发表在 Advanced Materials 上[1]。

图 | 相关论文（来源：Advanced Materials）

该研究由北京大学口腔医学院及北京生物医学材料实验室教授邓旭亮、卫彦与北京航空航天大学化学与环境学院教授郭林、加利福尼亚大学加州大学伯克利分校材料科学与工程系教授罗伯特·里奇（Robert O. Ritchie）等团队合作完成。

图｜邓旭亮（左）、郭林（右）（来源：邓旭亮、郭林）

该成果成功揭示了仿生种植体 PIL 可以同时兼顾骨整合和能量耗散的特性，其周围膜既能帮助种植体在承重方面提供一定的支持，也能防止过度负荷所引起的骨损失。研究人员此次提出的制备策略，很有可能被整合到各种类型的硬质生物材料中，这为开发新的具有延长寿命和改善功能的硬质组织替代品提供了巨大的潜在机会。

受人体牙周组织启发，制备出仿生种植体周围膜

该团队主要围绕“骨整合”进一步做研究，针对牙列缺损或缺失需要进行种植修复的人群提供了新型的种植体修复设计选择。

目前有许多研究显示钛和钛合金可以用来替代并修复体内的硬组织（如骨、牙齿等）缺损所导致疾病，也是最为重要的口腔种植体材料。

但是钛和钛合金与天然骨从机械强度方面都有一些差别，因而在实际应用方面并不是最优选择。在此大背景之下，该研究提供了一种新思路：通过使用机械性能更接近天然骨的改性层，以实现力学能量耗散。

力的支撑和能量耗散在骨整合中的重要性如下：

一是种植体恢复咀嚼功能时，种植体与骨之间形成稳定骨结合是为牙齿提供咬合力支持的关键。

二是种植体与骨结合后缺乏与天然牙类似的牙周膜作为力学缓冲层，因此当咬合过程中咬合力过大时可能会破坏骨整合，进一步引起骨损失。因而在种植体周围需要一层具备能量耗散性能的结构以防止负荷过载带来的不良后果。

既要保证种植修复足够稳定从而能承受一定的支撑力，又要同时实现能量耗散比较难。而该研究的有趣之处在于，具备力学缓冲作用的天然牙周膜来解决这一难题，试图找到一种既有与颌骨力学强度适配又兼具内部缓冲结构的材料，将它们结合在一起进行能量耗散，也就是该研究中所提到的“PIL”。

图｜PIL 的微观结构及力学性能（来源：Advanced Materials）

制备这种仿生种植体周围膜，首先需要在传统的钛种植体基板上电化学合成无定形二氧化钛纳米管阵列；其次，为了保证在口腔临床中的应用，还需要在无定形二氧化钛和钛基板之间引入致密氧化层，以增强两者之间的界面作用力；最后，在二氧化钛的纳米管里面填充上较软的聚合物材料。

该策略的基本原理是让种植体周围膜中无定形氧化钛纳米管阵列复合柔性高分子作为骨整合和力学耗散的基本单元，良好的骨整合能力主要来自于无定形纳米管阵列提供的拓扑结构，以及生物相容性良好的低交联密度的亲水性壳聚糖分子；而优异的耗散能力则是来自于在种植体周围膜受力学冲击的时无定形纳米管，柔性壳聚糖分子的力传递过程复杂性以及聚合物材料和纳米管的相对滑移，从而通过这样的纳米复合材料结构设计，同时实现了骨整合和能量耗散的基本功能。

宾夕法尼亚州立大学助理教授程寰宇表示：“我觉得他们从人体牙齿是如何软硬结合的角度研究‘仿生’，虽然基于纳米复合材料的 PIL 没有完全复现人牙齿和牙周组织的软硬结合，但是效果已经很不错。”

图｜程寰宇（来源：程寰宇）

考虑仿生在实际应用中的困难， 此工作中 PIL 为了保证在口腔临床中的应用，在无定形二氧化钛和钛基板之间引入致密氧化层以增强两者之间的界面作用力，以防止在受力过程中种植体周围膜从种植体表面脱落；当 PIL 受载荷冲击的无定形纳米管阵列，柔性壳聚糖分子的力传递过程的复杂性以及聚合物材料和纳米管的相对滑移都是能量耗散的原因。

该研究之所以选择牙周膜（Periodontal Ligaments，PDLs）作为研究对象，最主要的目的是希望制备仿生牙周膜，以模拟其在力学耗散上的重要作用。

迄今为止综合性能最好的植入物，高效解决骨整合和能量耗散难题

在能量耗散，该团队还专门做了一个实验对比，来进一步分析这个原理。

因为人们在吃东西时，并不是一个固定的状态，或者说吃不同东西状态可能也不一样。为此，该团队通过模拟“一直咬住食物、连续咀嚼食物和瞬时咬合”这三种典型工作情况，检测 PIL 在准静态和动态载荷下的能量耗散特性。

图｜PIL 模拟天然牙周膜带三种典型的咬合机制（来源：Advanced Materials）

第一，为了模拟 “一直咬住食物” 时PIL的工作情况，该团队利用纳米压痕仪器在准静态条件下，研究种植体周围膜发生塑性变形形式下的力学耗散情况，研究发现压痕形貌不会产生微观裂纹或裂纹扩展的现象。此外，PIL 在塑性变形时能量耗散率超过了 80%，比无 PIL 种植体能吸收了更多的机械能，从而表现出与天然牙周膜高度相似的能量耗散能力。

第二，为了模拟 “连续咀嚼食物” 时PIL的工作情况，该团队利用纳米压痕仪器在动态条件下，研究 PIL 在一定频率范围内连续机械载荷下的能量耗散特性，研究发现测量的平均损失因子（tanδ）的大小大约是传统钛种植体在不同频率条件下的 5 倍。

第三，为了模拟 “瞬时咬合” 时 PIL 的工作情况，该团队在纳米尺度下，通过有限元模拟（Finite Element Modeling ，FEM）模拟了受到动态载荷时的 PIL 中的应力波衰减过程。相比之下，无 PIL 的钛种植体刚度较高，阻尼能力较低，动态能量耗散能力较弱，所以在临床应用中也容易导致骨损失。

程寰宇表示：“使用纳米复合材料可以比较有效地实现骨整合，除了能量耗散更为有效以外，它的机械强度和杨氏模量相比钛也更接近于人体的骨组织。”

该研究揭示的这种仿生结构在模量、硬度上更接近于颌骨，当仿生种植物和本身骨头的接触面积增大后，物体之间的正压力就会减小，对于种植物周围膜应力降低可达 30%，优于其他文献所报告的成果。

图｜PIL 与其他材料的性能比较（来源：Advanced Materials）

宾夕法尼亚州立大学助理教授杜婧也表示：“仿生学的概念存在已久，基于牙齿及牙周膜的材料力学特点，早已有人提出仿生学设计种植体的概念，但是在种植体中的实现并不多见。”

图｜杜婧（来源：杜婧）

总之，该研究利用软硬材料各自的特性将它们结合在一起，很好的实现了能量耗散，在强度、模量上面可以更好的更匹配人体骨骼。

未来，有望在临床口腔、航空及军事等领域广泛应用

该团队还在大鼠的股骨做了生物相容性及骨整合性能试验，通过数周的植入没有出现任何异常情况。

另一方面，PIL的表面拓扑形貌和亲水成分诱导成骨相关机械感受通路（FAK/MAPK）及（YAP）入核高表达，与传统钛种植体相比，种植体-骨结合率提升 18%，使其兼具生物力学相容性和骨整合性。

目前来看，该团队所制备的仿生植入物周围膜应该在牙齿方面使用的最多或最容易落地，因为大部分人可能都会遇到牙齿相关的问题，某种程度来讲甚至是一种刚需。还有身体里面其他骨骼部位出现破坏的时候，也可以将研究中所提到的 PIL 植入，然后让它再生，因此在临床上可以比较容易找到相对应的使用场景。

图｜PIL 诱导的成骨行为（来源：Advanced Materials）

此外，受市场价格波动影响，该研究成果在实际落地方面可能存在一些阻力。以牙齿应用为例，PIL 的兼容性和持久性优良的特点可以获得消费者广泛青睐，如果价格太过昂贵，人们的消费热情反而会下降。

在性能方面，核心要关注生产样本之间的差异，如果 PIL 的高精度、高性能特性能在批量生产下仍可得到保持，其商业化前景值得期待。

因此，设计一种能量耗散种植体来消除过载损伤和防止骨吸收的策略，将 PIL 整合到各类硬质生物材料中，可为开发新的“具有延长寿命和改善功能的硬质组织替代品”提供良好契机。

长远来看，PIL 有望为临床医学、航空工业和军事等领域的吸声、减振、柔性绝缘精密微尺度仪器带来广泛的技术意义。

参考：
1. Junyu Hou et al., Adv. Mater. 2021,2103727
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202103727