熊言熊语会员通讯 4321X 第3期

2021-01-02, 3894 words, 14 min read

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Hi, 见信好：
我是思考问题的熊，你现在正在阅读的是熊言熊语会员通讯「4321X」第3期。
截至本期通讯，「4321X」订阅人数为：451。

本期会员通讯刊首语想和大家聊聊生病。

最近一周多的时间一直在生病，我以为像感冒咳嗽这样的日常病，就是给身体一个信号，告诉你需要刹车需要休息，是身体默默的反抗。这几年只要自己坚持一段高强度的生活之后就会病一次，这种高强度有时候是身体层面有时候是指心理。生病了人总归要停下来，各种药的最大作用给我的感觉也是「催眠」让人犯困，强迫自己睡几天再重新开始另一段高强度的生活。

之前几期通讯都是在周末推送，我看了后台的打开率并不理想（略高于50%），难道是因为周末大家对打开邮箱这件事比较抗拒？借着这次延后发布，再试试把推送时间改到周中下午时段是否会好些，希望用10期左右的时间我们可以达成一个固定推送时间的默契。

上次想测试拆分一次通讯多次发布的计划还没试行就被我又否定了，至于原因，我没有想出来该怎么给多出来的一封邮件命名。

The relationship between genome structure and function

DOI：10.1038/s41576-020-00303-x

Precise patterns of gene expression in metazoans are controlled by three classes of regulatory elements: promoters, enhancers and boundary elements. During differentiation and development, these elements form specific interactions in dynamic higher-order chromatin structures.

基因表达会受到启动子、增强子和边界元件这三类调控元件控制。在分化和发育过程中，这些元件在动态的高阶染色质结构中可以形成特定的相互作用。然而，基因组结构与基因调控功能之间的关系尚不完全清楚。这篇综述从基因组的调控元件、基因组结构和3D基因组调控几个方面进行了介绍。

Cross-Site Concordance Evaluation of Tumor DNA and RNA Sequencing Platforms for the CIMAC-CIDC Network.

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3251

The CIMAC collaborating laboratory platforms effectively generated consistent WES and RNA-seq data and enable robust cross-trial comparisons and meta-analyses of highly complex immuno-oncology biomarker data across the NCI CIMAC-CIDC Network.

全外显子组(WES)和转录组测序(RNA-SEQ)是肿瘤基因组分析的重要组成部分。越来越多的分析需求需要将不同中心的数据整合起来进行分析，CIMACs 和 CIDC 共同发起了一项关于这两类数据在不同中心平台分析一致性的研究。其中WES的一致性比较好，RNAseq数据在满足 DV200>24% 和 MedTIN>30 的情况下可以进行后续的HLA配型、免疫浸润和免疫谱系推断。

The landscape of long noncoding RNA-involved and tumor-specific fusions across various cancers

DOI 10.1093/nar/gkaa1119

Here, we present a systematic study of the lncRNA fusion landscape across cancer types and identify >30 000 high-confidence tumor-specific lncRNA fusions (using 8284 tumor and 6946 normal samples). Fusions positively correlated with DNA damage and cancer stemness and were specifically low in microsatellite instable (MSI)-High or virus-infected tumors.

基因融合与各种疾病特别是癌症的发生发展紧密相关，甚至是一些癌症的直接诱因。本文使用大量的癌症与正常样本分析了lncRNA相关的融合现象。融合与DNA损伤和癌症干性呈正相关，在高MSI或病毒感染的肿瘤中呈负相关。且作者研究发现 eRNAs 可能介导一种新型的复杂融合机制

Alternative splicing: Human disease and quantitative analysis from high-throughput sequencing

DOI：10.1016/j.csbj.2020.12.009

In this mini-review, we aim to illustrate I) mechanisms and regulation of alternative splicing, II) alternative splicing associated human disease, III) computational tools for the quantification of isoforms and alternative splicing from RNA-seq.

可变剪接可以使一个基因产生多个不同亚型从而增加蛋白质的多样性，同时也是一种重要的表达调控机制。95%的人类多外显子基因可以通过可变剪接编码具有不同功能的蛋白质。同时大约15%的人类遗传性疾病和癌症与可变剪接有关。这篇综述介绍了可变剪接机制和调控方式、可变剪接与人类疾病的关系以及如何从RNA-seq中进行可变剪接分析。

每时每刻我们都是幸运的，因为任何灾难的前面都可能再加一个「更」字。

史铁生是我最喜欢的国内作家（或许没有之一），他的「病隙碎笔」曾陪我度过了高中特别重要的一段时光。直到今天，每次生病我都会想起下面这段他关于「生病」的描写。

生病也是生活体验之一种，甚或算得一项别开生面的游历。这游历当然是有风险，但去大河上漂流就安全吗？不同的是，漂流可以事先做些准备，生病通常猝不及防；漂流是自觉的勇猛，生病是被迫的抵抗；漂流，成败都有一份光荣，生病却始终不便夸耀。不过，但凡游历总有酬报：异地他乡增长见识，名山大川陶冶性情，激流险阻锤炼意志，生病的经验是一步步懂得满足。发烧了，才知道不发烧的日子多么清爽。咳嗽了，才体会不咳嗽的嗓子多么安详。刚坐上轮椅时，我老想，不能直立行走岂非把人的特点搞丢了？便觉天昏地暗。等到又生出褥疮，一连数日只能歪七扭八地躺着，才看见端坐的日子其实多么晴朗。后来又患尿毒症，经常昏昏然不能思想，就更加怀恋起往日时光。终于醒悟：其实每时每刻我们都是幸运的，因为任何灾难的前面都可能再加一个「更」字。

每时每刻我们都是幸运的，因为任何灾难的前面都可能再加一个「更」字，上面这段话除了适合送给生病的自己，也适合送给每一个走过2020年的你。

推荐阅读书籍病隙碎笔史铁生

别把时间排太满，冗余和空闲反而可以提高抗风险的能力

本来上周末安排了播客录音、会员通讯的写作和几篇文献的整理，因为生病无精打采睡了两天之后才发现自己抵抗风险的能力很低。一旦哪一部分停下来，就像多米诺骨牌一系列事情都无法按照计划完成。

很多人已经习惯了追求高效紧凑的时间安排，事情一件接一件，待办事项和日历填写的井井有条，看似充实反而降低了抗风险和反脆弱的能力。时间安排的太满，计划做的太好，整个系统就会很脆弱，这个观点在「反脆弱」和「稀缺」这些书中都有介绍。

如何提高抗风险的能力呢？有两个看起来非常低效的方法：冗余和空闲。

冗余在数字领域可以理解为备份，在之前一期通讯中刚好有提到这个问题，在生物体内也存在大量的冗余基因，看起来没用但就是为关键时刻准备着。对于「3421X」通讯而言，最理想的情况是有三四期存货，现在写的内容在一个月之后发布。但因为我总想把最新的想法和你分享，所以还需要摸索一下如何平衡。

我们通常会大大低估完成一件工作的难度和时间，空闲的作用之一就是给计划预留出缓冲的时间。空闲的作用之二是给尚未出现的机会预留时间，我曾听一个非常厉害的freelancer讲他一周只给自己安排3天的固定时间工作，因为这样有更重要的事情找到他就不会因为没时间而错过，如果没有更重要的工作就读书和学习。

对于你我来说，我们可以把每天的某一段时间作为空闲时间，当然前提是非空闲时间没摸鱼～

推荐阅读书籍反脆弱

告知对方你希望提供帮助，让他很难拒绝你的好友添加请求

因为在网络上发布过一些教程我常会收到各种各样的好友请求，多数是提问或者索取资料也有一小部分是表示感谢。因为我取消了微信好友验证，所以大家可以直接给我发消息，但我可以选择是否把对方也添加为好友。

对于大部分提问和索取资料的读者我会尽力回复但很少把对方添加为好友，但有一类人我无法拒绝，就是那些有意愿想要为我提供帮助的人。如下图所示：

一个人首先对你表示感谢，然后进行自我介绍，最后表达向你提供帮助的意愿，这真是一个极好的社交破冰范本，值得借鉴和学习。有求于人和有助于人构成了人与人之间的联系，向自己在意的人表达给予帮助的意愿总是没错的，无论对方是否需要。

ListenNotes

播客栏目越来越多，听播客的人越来越多，如何找到感兴趣的内容？订阅自己感兴趣的播客追更是一种不错的方法，如果想知道自己感兴趣的话题有没有人在播客中讨论过该怎么办。ListenNotes 就是一个专门针对播客（Podcast）的搜索引擎。

ListenNotes 自称是播客界的 Google，可以通过标题和shownotes搜索内容。截至本期通讯推送，网站已经收录了超过 9000 万期节目，英文为主也包括中文内容。

我曾在少数派写过一篇详细介绍 ListenNotes 的文章：Listen Notes：最好的播客搜索引擎岂止于搜索，如果感兴趣可以进一步阅读。)

定制简单的搜索引擎

学会搜索是数字一代的基本技能，这次推荐的技巧是定制简单的个性化搜索引擎。大部分基于 Chromium 内容的浏览器都可以参考，这里用的是最新版本的Edge浏览器。

在设置「隐私搜索服务」中选择「地址栏和搜索」，然后选择「管理搜索引擎」，再选择「添加」。

以上文提到的ListenNotes的网站配置为例，搜索引擎可以随意命名，这里命名为「listennotes」，关键字则是唤起方式，这里我们设置为「ln」。第三步是将搜索URL中的搜索内容使用 %s 进行替换。如果你不知道对应的URL是什么，只需要在网站里随便搜一个内容然后复制网址就可以，这里我们设置为https://www.listennotes.com/search/?q=%s。最后保存就可以。

今后只需要在浏览器的地址栏输入ln 然后按下 tab 键，输入检索内容再回车就可以直接看到 linstennotes 的结果。

按照这个思路，你还可以把Wikipedia、豆瓣和京东等任何常用的网站进行配置，从而一键直达提高效率。还有一些常用的搜索小技巧可以继续了解。

你坚持最久的一件事是什么，并因此得到了哪些意外收获呢？

最近在爱发电平台一位发电的朋友给我留言了这样一句「鸡汤」：成功的路上并不拥挤，因为能坚持的是少数。)

鸡汤想要有效关键是需要得到验证。成功的标准很难定义，这里就不讨论了，但能够坚持的确实是少数，而且可能比你以为的少还要少，以下是两个例子。

我曾经重度使用的一款笔记应用最近做了一个年度回顾，我感兴趣的一个统计是一年新建笔记数量700多条超过了90%的人，根据其他人反馈不到400条新建笔记数量就可以超过80%的人。也就是说，你只要平均每天写一条笔记，基本就能达到前20%的水平。

Substack 是一个非常火的newsletter发布平台，有人统计了Substack的newsletter更新数据后发现40.14%的newsletter在最近90天内没有更新，推送数量少于10篇的占65.5%。也就是说，只要我们的会员通讯可以保证一定频率的稳定更新或能够坚持10期以上就已经超过了一半的人。)

本周的讨论内容想听你讲讲自己坚持最久的一件事是什么，因此得到了什么意外收获。期待你直接回复邮件我和分享，静候回信。

one more thing

对未来的憧憬固然让人心动，但更重要的是接纳过去的自己。

上一期会员通讯我们尝试了一次共创协作活动，大家一起通过三个问题回顾自己的2020。三个问题分别是：今年我最大的收获是；今年我最大的遗憾是；我想对去年此时的自己说什么。

通过大家的评分，2020年的平均分是6.36，一个及格的成绩。

我整理汇总了大家的回答，通读下来发现「课题」、「论文」和「毕业」是非常高频的词汇，此外「女朋友」和「男朋友」也多次出现。同一个话题对于有的人来说是收获对于另外一些人来说却是遗憾，各有欣喜和忧愁，无需羡慕谁。

问卷发布以后，有人留言提了一个问题：为什么不是想对明年的自己而是对去年此时的自己说些什么呢？因为对未来的憧憬固然让人心动，但更重要的是接纳过去的自己吧。

从大家的年度收获和遗憾中你又可以读出什么呢？如果想阅读完整内容，可以点此查看。

本文作者：思考问题的熊

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每期会为你推荐 4 篇生物信息或者医学相关文献，分享 3 个我过去一周的思考，介绍 2 个我喜欢的工具，同时提出 1 个问题供我们交流，而 X 则代表不固定的 one more thing。可以点击这里进行订阅。

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