疗效不佳，全球首个体内基因编辑疗法按下暂停键

即便是最伟大的造物主，工作也有出错的时候。体现在人类身上，造物主无意间搞错的一个基因，就可能给一个人带来终生的疾病折磨。

好的一点是，人类向来有逆天改命的野心。一直以来，医学界都在试图通过后天的努力，去弥补造物主的疏忽。基于此，基因编辑工具不断迭代。

CRISPR技术的诞生，让基因编辑从直板机步入智能机时代，也让我们距离成功修补人类基因缺陷的目标越来越近。

如今，医学界诸多大咖，就在基于CRISPR技术尝试对人体基因组特定目标基因，进行修饰、改造，且从体外编辑到体内编辑，步子越迈越大。

不过，从理想到现实，总有鸿沟需要逾越。

现实中，即便是背靠超级大咖的明星公司Editas，在新技术的研发上，也不一定能总是成功。

11月17日，Editas公司宣布，暂停全球首个体内基因编辑疗法EBT-101的临床研究。背后原因，或许是由于EBT-101的疗效不及预期。

当日，受这一消息影响，这家明星公司股价大跌10.12%，市值仅剩7.5亿美元，较巅峰时期的市值（68亿美元）缩水近90%。

巨大的落差也在告诉我们，不管是大咖还是“黑科技”，都难以让创新药研发一步难登天。

01 被寄予厚望的体内基因编辑疗法

理论上，CRISPR基因疗法可以改变基因、修复基因、筛选基因，帮助人类改变DNA和RNA。说句夸大的话，未来在CRISPR基因疗法的支持下，人类可以成为自己的造物主。

当然，这一目标的实现可能还需要很久。当前，CRISPR基因疗法的使用场景还是集中于单基因遗传病。根据是否在体内编辑，又可以大体分为两类：

一类是体外基因编辑疗法，通过提取患者的病变细胞在体外进行基因编辑，之后再将细胞回输；

另一类是体内基因编辑疗法，通过载体直接将基因编辑系统输送到患者体内，在体内对患者的基因进行修改。

相比之下，体外基因编辑疗法技术更为简单，但制备成本更加高昂；体内基因编辑疗治难度更高，但更具性价比和想象空间。

这是因为，体外基因编辑疗法适用于器官、组织或细胞类型较少，所以大部分适应症集中在血液疾病上；而体内基因编辑疗法则可以用于多种疾病，想象空间更大。

今天我们要说的这家药企Editas ，便是体内基因编辑疗法的先驱。

2013年11月成立的Editas，在问世之初就有多重光环加身。其创始人有手握CRISPR基因编辑专利的生物学家张锋等。

除了金光灿灿的背景之外，Editas公司的药物研发的进展也不慢。

2019年7月25日，Editas公司启动CRISPR/Cas9体内基因编辑疗法EDIT-101的临床试验，旨在纠正视网膜感光细胞的遗传缺陷，以治疗Leber先天性黑蒙10 (LCA10) ，这也是全球首个进入临床的体内基因编辑疗法。

领先的管线，众多大咖的加盟，投资人对Editas的未来充满期待。在2021年1月，虽然尚未有产品问世，但Editas 公司的市值一度冲上了68亿美元。

不过，即便拥有多重光环的加持，Editas的首款体内注射CRISPR/Cas9基因编辑疗法还是暂时翻车了。

02 EDIT-101被按下暂停键

此前，人们对于CRISPR/Cas9体内基因编辑最大的担忧在于安全问题。

核心原因在于，CRISPR-Cas容易“脱靶”，改变其他正常的基因。毫无疑问，这种错误会给患者健康带来新的隐患。

体外基因治疗药物，研发人员可以通过特定的技术，识别脱靶细胞与正常细胞；而在体内，显然很难做到这一点。所以，体内基因编辑的安全问题比体内基因编辑更难掌控。

不过，在前期的临床试验中，EDIT-101似乎不存在安全性问题。

根据EDIT-101早期临床结果，患者在治疗过程只出现了轻中度的治疗相关的炎症，且都可以用类固醇控制。

不过，一款治疗药物除了安全之外，最根本的评价维度还在于效果。

遗憾的是，在疗效的考验上Editas表现的不如人意，其在11月17日公布了EDIT-101的 Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据。

这项临床试验招募了14名患者，仅有三名患者对EDIT-101治疗出现反应。并且，其中2名纯合子患者都有反应，但在12个杂合子患者中只有1位患者出现反应。

这也就意味着，EDIT-101对杂合子LCA10患者效果一般，而对纯合子的LCA10患者效果要稍好一些。但要知道，LCA10患者人数本就不多，在美国大约有1500位患者。

而如果将这个范围缩小到纯合子LCA10，患者人数更少，预计仅有300人。先不说EDIT-101目前展现出的效果一般能不能临床成功的问题。

退一步来说，即便Editas公司烧掉所有的钱财，将EDIT-101成功送上市，如此狭窄的患者群体也决定了EDIT-101不太可能有太大的想象空间。

也正是基于这个原因，11月17日，Editas公司宣布暂停EDIT-101的临床试验，寻求合作伙伴继续开发EDIT-101。

作为体内基因疗法的先驱，EDIT-101被按下了暂停键。

03 创新药研发难以一步难登天

EDIT-101的失利，并不意味着体内编辑疗法一定会停止前进，但能够再次告诉我们，创新药研发难以一步登天。

科学技术的发展向来是螺旋式上升的，新技术、新产品从来不会凭空出现。在生物制药领域，这一结论仍然适用。

事实上，生物制药向来是一个需要不断累积经验的领域。其中大部分的新兴技术的成长过程都不会太容易，也不会太短暂。

即便是如今看起来已经成熟的ADC、双抗等技术，在其历史上往回翻几页，也都有过艰苦卓绝的奋斗史。

失败，是创新药，尤其是First in class药物研发的常态。Editas公司的跌倒，对于国内医药市场来说，未尝不是一个启示。

在过去，国内过去并没有真正意义上的First in class药物，大部分药企做的都是风险较低的me too以及fast follow药物，所以很难真正感受到First in class药物研发的残酷性。

如今，随着反对me too的声音变多，使得不少人产生了First in class崇拜，越来越多的创新药玩家开始试水First in class。

不过，在药企踏入这一领域之前，或许要提前做好心理准备。真正九死一生的战争，在这里才刚刚开始。

本文来自微信公众号“氨基观察”（ID：anjiguancha），作者：方涛之，36氪经授权发布。

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