上科大团队解析肿瘤免疫靶点CCR8的冷冻电镜结构，为药物设计提供精确指导
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麻省理工科技评论-上科大团队解析肿瘤免疫靶点CCR8的冷冻电镜结构，为药物设计提供精确指导
“理解人类 CC 趋化因子受体 CCR8 的‘同’和‘异’，有利于我们通过基于结构的方法来更加精准地进行药物设计。”上海科技大学 iHuman 研究所徐菲教授表示。
作为 G 蛋白偶联受体家族中一类较为典型的受体，趋化因子受体由被称为趋化因子的小蛋白配体激活，并能与其进行相互作用，在免疫防御中具有广泛的功能。因此，这类受体与癌症、自身免疫性疾病等一系列疾病密切相关。
目前该领域的研究人员已经在人体中鉴定出超过 50 种内源性趋化因子和 20 种趋化因子受体，并在趋化因子受体-G 蛋白复合物的结构研究上取得显著进展。
但是，趋化因子受体家族内组成性活性的保守分子机制，以及非肽激动剂配体激活下游信号传导的机制，仍然是未解的问题。
而受体 CCR8（CC chemokine receptor 8，CCR8）作为近年来颇受瞩目的一个肿瘤免疫靶点，在多种疾病中发挥着复杂的作用，有望在受体激动剂和拮抗剂上拥有良好的应用前景。
如果能够解析出它的结构，有助于为设计靶向 CCR8 的肿瘤免疫药物提供进一步指导。
基于此，近期，徐菲教授带领团队分别解析了 CCR8 和 G 蛋白三聚体复合物在无配体结合状态下、以及结合非肽的小分子激动剂（LMD009 和 ZK 756326）状态的冷冻电镜结构，发现小分子结合口袋中保守的 Y1.39Y3.32E7.39 基序在趋化因子受体和非肽配体识别中起到关键作用。
另外，该课题组也通过结构和功能分析发现，CC 趋化因子受体中 Y1143.33 和 Y1724.64 缺乏保守性，而这可能有助于非肽配体与 CCR8 结合的选择性。
近日，相关论文以《揭示人趋化因子受体 CCR8 中非肽配体识别和激活的结构机制》（Unveiling the structural mechanisms of nonpeptide ligand recognition and activation in human chemokine receptor CCR8）为题在 Science Advances 上发表[1]。
上海科技大学 iHuman 研究所博士研究生蒋姗、林浠副研究员和武丽杰副研究员是共同第一作者，上海科技大学 iHuman 研究所徐菲教授担任通讯作者。
据徐菲教授介绍，她所带领的实验室成立于 2013 年，十多年来主要关注一些和人类疾病与健康相关的膜蛋白受体，致力于在理解其三维结构的基础上，掌握生物学功能及作用，从而推动对应的药物开发。
因此，他们选择研究的靶点不仅与人类的重大疾病相关，从结构上看也颇具难度和挑战。
例如，该课题组曾在国际上率先完成对首个人源孤儿受体 GPR52 的解析，相关论文于 2020 年在 Nature 上发表[2]。
值得一提的是，由于孤儿受体是 G 蛋白偶联受体家族中一类未知内源性配体的受体，因此对它进行结构研究并不容易。
“但因为我们实验室在 G 蛋白偶联受体领域拥有长期积累，发展出了一些独特的技术经验，所以有信心去挑战这些具有难度的靶点。”徐菲说。
而对 CCR8 的研究，也正是基于这样的背景开展的。
如上所说，CCR8 近年来引发该领域的广泛关注，有研究人员认为它是继 PD-1（Programmed Cell Death 1，程序性死亡受体 1）之后另一个非常有潜力的肿瘤免疫靶点。
并且，尽管该领域的研究者已经解析了趋化因子受体家族的许多结构，但还未曾涉足有关 CCR8 的结构研究。
“如果我们能够填补这项空白，就能有效推动肿瘤免疫的发展。”徐菲说。
据了解，在研究过程中，该团队主要关注 CCR8 的“同”和“异”。“同”指的是 CCR8 的配体识别机制与趋化因子受体家族之间的相同之处；“异”指的是 CCR8 特有的选择性机制。
“我们不仅发现 CCR8 的 Y1.39Y3.32E7.39 基序在整个趋化因子受体家族的配体识别中相对保守，还发现它的配体识别口袋中有两个特异且重要的氨基酸残基。”徐菲表示。
通过对“同”和“异”的探究，他们不但为趋化因子受体的配体识别提供了通用的模版机制，而且为针对 CCR8 的配体或药物设计提出了精确的模型。
基于目前的成果，该课题组还制定了两方面的后续计划。
其一，与科研机构、生物技术公司开展合作，推动 CCR8 朝着转化和应用方向发展。
其二，从基础研究的角度，对 CCR8 和内源性配体的识别机制，以及其他趋化因子受体和配体的识别机制等问题，开展进一步研究。
参考资料：
1.S.,Jiang,X.,Lin,L.,Wu. et al. Unveiling the structural mechanisms of nonpeptide ligand recognition and activation in human chemokine receptor CCR8. Science Advances 10,5（2024）. DOI: 10.1126/sciadv.adj7500
2. X.,Lin, M., Li, N., Wang.et al.Structural basis of ligand recognition and self-activation of orphan GPR52. Nature 579, 152–157 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2019-0
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